¿Qué puede enseñarnos sobre las enfermedades hepáticas un minihígado de laboratorio?

La masa amorfa y carnosa se ve, prácticamente, como un hígado de ser humano, el órgano vital interno que tiene entre sus funciones las de ayudar en la digestión y en la filtración de sangre. Pero no es de ser humano. Por el contrario, los científicos elaboraron este minihígado a partir de células humanas y crearon, en un laboratorio, el órgano más complejo de su clase.

Asimismo, como informan en la revista Cell Metabolism, el equipo tenía en mente un objetivo muy específico: quería enfermar a este órgano.

A medida que los casos de obesidad crecen, también surgen más enfermedades de hígado graso no alcohólico, mediante la cual la grasa se acumula en las células hepáticas y puede, a la larga, llevar a la insuficiencia orgánica. Solo en Estados Unidos, hay entre 80 y 100 millones de personas afectadas, pero todavía no es claro cómo evoluciona la enfermedad.

Aunque los animales han sido fundamentales para nuestro entendimiento de la genética subyacente en un gran conjunto de enfermedades, hay una amplia brecha entre la biología de los ratones y la de los seres humanos. Este último estudio de demostración conceptual destaca a los minihígados como una forma prometedora de estudiar las enfermedades a medida que evolucionan, de probar los tratamientos y de comprender mejor las funciones y disfunciones básicas del hígado.

“Esta es una forma bastante inteligente de intentar... crear un tejido funcional para simular la enfermedad hepática, pero de una manera específicamente humana”, señala Joe Segal, investigador hepático en la Universidad de California, San Francisco, quien no participó en el estudio.

“Creo que ese es el futuro: ser capaz de sintetizar y fabricar hígados humanos en los cuales se pueda manipular libremente el genoma e imitar enfermedades para estudiar la biología”, menciona el coautor del estudio Alejandro Soto-Gutierrez  de la Escuela de Medicina de la Universidad de Pittsburgh.

Receta para un hígado

Los órganos de pequeño tamaño, usualmente denominados organoides, se están volviendo cada vez más comunes, y los científicos ya están desarrollando pequeñas versiones de cerebros, estómagos, esófagos y más. La mayoría de estos órganos de laboratorio son realmente minúsculos, creados a partir de grupos de células que miden apenas milímetros o solo cientos de micrómetros de diámetro. Aunque estos organoides han revolucionado la investigación biológica y médica, lo que pueden hacer es limitado: imitan la función orgánica de una manera muy simple. 

En cambio, en lo que respecta a los minihígados del último estudio, los científicos buscaron simular más la complejidad de un órgano de tamaño real, y elaboraron un hígado de entre 5 y 7 centímetros de diámetro. A fin de lograr este objetivo, Soto-Gutierrez y sus colegas recogieron células de la piel humana e introdujeron un importante ajuste en el genoma para que, con solo una gota de droga, los investigadores pudieran aplacar la actividad de un gen particular.

Su blanco fue el gen SIRT1, el cual, en estudios en animales, había demostrado ser importante para la acumulación de grasa en hígado. Luego, los investigadores reprogramaron las células de piel para volver a ser lo que se conoce como células madre humanas pluripotentes (un tipo de célula que puede transformarse en cualquier variedad de célula que haya en el cuerpo humano) y las condujeron para que se convirtieran en células hepáticas.

Pero las células en un plato están lejos de ser un órgano completo, entonces, para que tenga la forma de un hígado, los científicos necesitaron un poco de estructura. Para esto, el equipo utilizó ratas.

Como ya habían revelado estudios anteriores, lavar los hígados de las ratas con un tipo de detergente permite quitar todos los tejidos específicos de los roedores y dejar solo el marco traslúcido del hígado. Esto le da no solo estructura, sino también señales de mantenimiento y desarrollo del tejido, explica Shay Soker de la Escuela de Medicina Wake Forest, quien no participó del estudio pero llevó a cabo un trabajo similar ya que desarrolló hígados humanos en un marco animal.

“Eso es lo maravilloso de este trabajo si lo comparamos con otros que se han publicado donde se ve un sistema libre de andamios o matrices”, apunta. 

Los investigadores insertaron las células de hígado ajustadas en la estructura transparente, junto con otros tipos de células presentes en los hígados humanos, como las células del sistema inmune denominadas macrófagos y las células de soporte de tejidos denominadas fibroblastos. En tres o cuatro días, el minihígado comenzó a tomar forma.

Finalmente, con una gota de la droga para suprimir la actividad del SIRT1, los investigadores introdujeron la enfermedad y, en solo 24 horas aproximadamente, el hígado comenzó a desarrollar grasa.

“Realmemte se podía ver el ingreso de la enfermedad”, señala Soto-Gutierrez.

Pequeños hígados y grandes esperanzas 

Los minihígados terminados son notablemente similares a los hígados humanos enfermos, incluyendo la diversidad de grasas que cada uno acumuló. Pero Soto-Gutierrez señala que lo más emocionante es la función comparable: los minihígados tenían 41 de las 50 rutas metabólicas que hay en un hígado humano enfermo. 

“Eso me hace pensar que realmente podemos imitar enfermedades y funciones in vitro con células madre y minihígados”, reflexiona Soto-Gutierrez.

Los investigadores esperan que su trabajo los ayude a solucionar uno de los problemas más importantes de la enfermedad de hígado graso no alcohólico: su identificación temprana. Hoy en día, el diagnóstico necesita una biopsia, que es un procedimiento invasivo que no se realiza a la ligera. Al estudiar la evolución de la enfermedad en los minihígados, los investigadores podrían encontrar marcadores comprobables.

El sistema dista de ser perfecto; por ejemplo, las enfermedades hepáticas son más complejas que aplacar la expresión de un único gen, reconoce Soto-Gutierrez. Asimismo, Segal añade que todavía no es claro si las células hepáticas crecen en el laboratorio de la misma manera que lo hacen en una persona, un desafío para todos los hígados humanos desarrollados en laboratorio.

“Todavía es muy difícil replicar un entorno exacto de hígado humano”, señala.

Pero el último trabajo es esperanzador para el futuro estudio de muchas enfermedades, así como también para el desarrollo en laboratorio de hígados de tamaño humano para el trasplante de órganos. Actualmente, la mayoría de los receptores de órganos deben tomar drogas para que sus propios cuerpos no rechacen al tejido extraño. Pero, si los doctores pudieran desarrollar órganos en un laboratorio con las propias células de los pacientes, se podría eliminar ese requerimiento.

Si bien esta tecnología está muy lejos de la realidad actual, Soto-Gutierrez está entusiasmado por lo que se viene. Planea analizar los efectos de controlar más genes y elaborar sistemas aún más complejos para estudiar enfermedades.