"Superantígenos" relacionados con un misterioso síndrome en niños con COVID-19

Si contamos los niños estadounidenses que han contraído COVID-19 desde febrero, superaríamos en número a la población de Boston.

Afortunadamente, la mayoría de estos 697.000 casos confirmados o probables ha tenido enfermedades relativamente moderadas— y, entre el 16 y el 45 por ciento de los niños puede no manifestar ningún tipo de síntoma. Sin embargo, algunos en este grupo— clínicamente definido como aquellos menores de 21 años— desarrollan una condición grave denominada síndrome inflamatorio multisistémico en niños, o MIS-C.

Gracias a meses de investigación urgente, lo que comenzó como un misterioso espectro de síntomas se ha fusionado en una enfermedad definible, con señales tempranas que incluyen fiebre, sarpullido, dolor abdominal, diarrea y vómitos. Aunque el MIS-C es inusual (con, hasta ahora, 1027 casos confirmados en Estados Unidos) puede transformarse en una grave inflamación en cuestión de horas, suele requerir cuidados intensivos y, en ocasiones, puede ser fatal. Un informe reciente de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de Estados Unidos analizó las muertes por coronavirus en menores de 21 años y halló que la mayoría fueron provocadas por el MIS-C.

“Sucede tan rápido, y los niños están tan enfermos que el 70 por ciento requerirá hospitalización en la unidad de cuidados intensivos", explica Alvaro Moreira, médico científico de la Universidad de Texas en San Antonio que, recientemente, publicó un análisis de los resultados de múltiples informes científicos en EClinicalMedicine basados en 662 casos de MIS-C.

Incluso, a medida que la etapa inicial del síndrome se vuelve más clara, las preguntas sobre su verdadera prevalencia y sus resultados a largo plazo aumentan. MIS-C usualmente se desarrolla varias semanas después de que los síntomas clásicos del coronavirus aparecen en los niños, como tos, dolor de cuerpo y secreción nasal. Los estudios también revelan que la condición puede aparecer luego de una afección asintomática del virus.

"Eso es la parte alarmante", señala Moreira. "Puede desarrollarse aún cuando los padres no saben que su hijo ha tenido COVID-19".

Las consecuencias prolongadas también están bajo escrutinio luego de que varios estudios encontraran que, aun después de haber desaparecido de las vías respiratorias, el coronavirus puede continuar replicándose en el sistema digestivo, especialmente en niños. Es un descubrimiento con consecuencias que van más allá de los inusuales casos pediátricos.

“La información muestra que el virus puede permanecer en las heces por un mes", menciona Siew Ng, directora adjunta del Centro para la Investigación de la Microbiota Intestinal en la Universidad china de Hong Kong. Otra investigación reciente sobre la estructura viral podría brindar pistas tanto sobre el efecto gastrointestinal de la enfermedad como por qué algunos sistemas inmunes de los pacientes se descontrolan. "La conclusión es que el COVID-19 no es solo una enfermedad respiratoria".

El superantígeno del coronavirus

Cuando los doctores se encontraron por primera vez con niños con estos extraños síntomas, primero en Italia y, luego, en el Reino Unido, sospecharon de la enfermedad Kawasaki, otra enfermedad grave en niños pequeños que provoca inflamación de los vasos sanguíneos. Aunque algunos síntomas clínicos se superponen, hay claras diferencias, señala Moshe Arditi, experto en enfermedad Kawasaki y profesor de pediatría y biomedicina en Cedars-Sinai, centro médico en Los Angeles.

La mayoría de los pacientes de MIS-C son más grandes. La edad media es nueve, mientras que los pacientes Kawasaki tienen, generalmente, menos de dos. También tienen mayores niveles de marcadores biológicos— proteínas halladas en los análisis de sangre— que prevén niveles de inflamación, y, usualmente, los pacientes experimentan un grave dolor abdominal "a tal punto que los [casos] se confunden con apendicitis", cuenta Arditi.

Junto a su colaboradora Ivet Bahar, profesora distinguida de biología de sistemas y computacional en la Universidad de Pittsburgh, Arditi siguió buscando pistas sobre cómo el virus podía provocar estas reacciones. El coronavirus SARS-CoV-2 tiene forma esférica, con espículas que se adhieren a una proteína en la superficie de las células humanas denominadas ACE2. Parece como una versión microscópica de esos pinches que se pegan a las medias después de una caminata.

A diferencia de otros coronavirus conocidos, Bahar and Arditi hallaron que el SARS-CoV-2 tiene una característica única en una parte de sus espículas. Este fragmento de espícula se asemeja a las toxinas bacterianas conocidas como superantígenos: proteínas que generan una excesiva reacción de las células T, miembro vital del sistema inmune. Otra investigación muestra que los casos graves de COVID-19 resultan de sistemas inmunes que reaccionan desmedidamente al coronavirus, y provocan una avalancha de inflamación excesiva que daña permanentemente muchas partes del cuerpo. Arditi señala que el fragmento de la espícula podría explicar por qué el MIS-C posee las mismas características que una infección en la sangre, como la sepsis o el síndrome de shock tóxico bacteriano.

"Esperaríamos que esa región (de espícula) provocara el mismo tipo de reacción contundente (como otros superantígenos)", menciona Bahar. Esta revelación podría explicar cómo y por qué el coronavirus provoca otros tipos de hiperinflamaciones. Arditi menciona que "finalmente hallamos el segmento de espícula viral que podría suscitar todas esas respuestas inmunes", no solo en MIS-C, sino, posiblemente también en los casos de COVID-19 de adultos.

Un nuevo estudio de los CDC, mayoritariamente ignorado porque salió a la luz el mismo fin de semana en el que el presidente Trump fue diagnosticado con COVID-19, muestra que hasta los adultos con el virus pueden desarrollar una condición grave similar al MIS-C. El informe describe 27 pacientes con “síntomas cardiológicos, gastrointestinales, dermatológicos [piel] y neurológicos sin enfermedades respiratorias graves", y denomina a la condición para adultos MIS-A.

El MIS-C y el COVID persistente

Hace tiempo que se ha asociado al shock tóxico con trastornos mentales de corto o largo plazo, así que Bahar se pregunta si la calidad del superantígeno de espícula del SARS-CoV-2 podría también explicar el alto porcentaje de los síntomas neurológicos vistos en pacientes adultos con COVID-19. Un estudio informó que casi un tercio de los pacientes hospitalizados con COVID-19 experimentó una función cognitiva alterada mucho después de haber sido dado de alta.

La característica distintiva de ambos MIS-C y MIS-A son los síntomas gastrointestinales. Arditi señala que, nuevamente, una pista podría encontrarse en la región del superantígeno de la espícula del virus.

Como, después de la infección inicial, estos síntomas pueden tardar semanas en manifestarse, el hisopado nasal y los exámenes genéticos para detectar el virus (los métodos actuales para confirmar la presencia del germen) suelen dar negativo. Hoy en día, algunos investigadores sospechan que el virus se sigue escondiendo en el cuerpo durante el síndrome MIS-C, posiblemente en el tracto gastrointestinal.

“Nuestro intestino es nuestro mayor órgano inmune", dice Ng, dado que el tracto digestivo está repleto de varias células inmunes. "No debemos ignorarlo".

La proteína en forma de espícula del SARS-CoV-2 se asemeja en estructura a la enterotoxina estafilocócica B (SEB), compuesta por bacterias y una de las toxinas gastrointestinales más fuertes conocidas en medicina. "Una muy pequeña cantidad de ella en las comidas te enfermará mucho, con un grave dolor abdominal y muchos vómitos", explica Arditi. Los coronavirus respiratorios en humanos evolucionan de sus ancestros conocidos por habitar los intestinos de los murciélagos, y el virus detrás de la epidemia original de SARS en 2002-2003 provocó una enfermedad gastrointestinal grave.

Una nueva investigación publicada en la revista médica Gut suma fundamentos al caso ya que muestra que el virus persiste en el tracto digestivo mucho después de que desaparece de la nariz, la boca y los pulmones. Ng, autora principal del informe, ha desarrollado una prueba de coronavirus en las heces porque dice que es una mejor manera de examinar a los niños e identificar posibles fuentes de transmisión silenciosa.

"Es seguro y las muestras se recolectan fácilmente", cuenta. "Hacen caca todo el tiempo". Hong Kong ha estado usando estas pruebas para examinar viajantes en riesgo desde marzo.

Otro pequeño estudio en junio descubrió que dos niños tuvieron el virus en sus heces 20 días después de que el hisopado de garganta diera negativo. Un trabajo similar del grupo de Ng halló que algunos pacientes con COVID-19, entre ellos casos pediátricos, siguieron experimentando disbiosis (el término que se utiliza para el desequilibrio intestinal) incluso luego de recuperarse de sus síntomas iniciales.

“Nos sorprendió ver cuán severa es esta disbiosis, incluso en pacientes con casos moderados”, señala Ng, cuyo equipo está realizando un ensayo clínico para averiguar si, al alterar la composición de los microbios en el intestino, se puede aliviar el COVID-19.

Tu microbioma está en constante cambio en base a tu entorno, tu dieta y tu edad. Sin embargo, Ng dice que los niños sanos tienen una "edad dorada" de un microbioma equilibrado susceptible al cambio (entre los dos y los doce años)— aproximadamente a la edad en que los preadolescentes comienzan a reaccionar como adultos ante el COVID-19. Cuando el equipo de Ng analizó a los microbiomas de los pacientes como parte de un informe separado publicado en septiembre, identificaron 23 tipos de bacterias intestinales desaparecidas asociadas con una mayor gravedad de COVID-19.

"Conocemos muchas de las funciones de estas bacterias. Nos ayudan a producir ácidos grasos de cadena corta", indica.

Efectos a largo plazo

A medida que estas preguntas comienzan a desenredarse, lo que sigue siendo incierto es la tarifa que pagarán los niños con MIS-C. Muchos se recuperarán si reciben el tratamiento adecuado, pero Moreira halló que las estadías en sus hospitales eran largas, un promedio de ocho días. Y advierte que no sabemos las consecuencias a largo plazo.

"Sabemos que los pacientes con la enfermedad Kawasaki pueden desarrollar aneurismas, trombosis y coágulos, y poseen un mayor riesgo de presión alta y ataques al corazón a edad joven", menciona.

Las consecuencias duraderas de la condición podrían ser desiguales para los indígenas y las personas de color: tanto la revisión de Moreira como el informe de los CDC sobre MIS-C descubrieron que, como con los adultos que tienen el virus, las disparidades raciales eran claras. De los 20 niños que han muerto de MIS-C en Estados Unidos, el 45 por ciento eran hispanos, el 29 por ciento afroamericanos y el 4 por ciento indígenas americanos.

Otros factores de riesgo incluyen condiciones subyacentes como obesidad, que puede debilitar el sistema cardiovascular. El daño cardíaco parece ocurrir con muchos casos de MIS-C, aumentando las preocupaciones sobre efectos duraderos, indica Joseph Abrams, epidemiólogo de los CDC y autor del reciente estudio sobre MIS-C.

Abrams señala que, aunque la condición es inusual, como la pandemia está tan generalizada, podría tener efectos en muchos niños. Y agrega que "cualquier muerte infantil es una situación trágica y terrible".