¿Cómo el sistema inmunitario combate a la COVID-19? Esto es lo que se sabe hasta ahora

Este año se ha diagnosticado la COVID-19 a más de 80 millones de personas y más de 1,7 millones han fallecido en todo el mundo. A pesar de estas cifras devastadoras, la comprensión científica de uno de los mayores misterios de la pandemia ha avanzado mucho: por qué algunas personas se recuperan rápidamente, mientras que otras desarrollan casos graves de coronavirus.

Doce meses de estudio han demostrado que, en muchos casos, nuestros cuerpos desarrollan una respuesta inmunitaria robusta y persistente al SARS-CoV-2, pero que esta puede descontrolarse y causar más daños que beneficios a algunas personas con casos graves.

Nuestra comprensión fundamental de la respuesta inmunitaria al coronavirus ha aumentado de forma significativa, pero aún quedan más preguntas por responder, como la longevidad de la inmunidad, sobre todo ante el temor de que las mutaciones ayuden al SARS-CoV-2 a evadir nuestras defensas inmunitarias. Con la vacunación de muchas personas de riesgo en el horizonte, entender los entresijos de la respuesta inmunitaria es todavía más importante.

Lo bueno

Las respuestas inmunitarias se encuentran en un espectro. Nuestros cuerpos desarrollan inmunidad permanente a virus como la hepatitis A o el sarampión, mientras que el VIH puede evadir las defensas de nuestros cuerpos durante toda nuestra vida.

"Por suerte, el SARS-CoV-2 está más cerca de la parte del espectro de la hepatitis A", afirma Andrea Cox, inmunóloga viral de la Universidad Johns Hopkins. "No es el virus más fácil, pero ni se acerca al VIH".

En un artículo crucial publicado en junio, un equipo de investigadores demostró por primera vez que los pacientes recuperados no solo producían anticuerpos (unas proteínas diseñadas para atacar y neutralizar a un invasor) específicos para el coronavirus, sino que también provocaban niveles elevados de linfocitos T citotóxicos y linfocitos T cooperadores. Los linfocitos T citotóxicos reconocen y destruyen tus células infectadas, un ataque intencionado con daños colaterales cuyo fin es prevenir la propagación del virus. Por su parte, los linfocitos T cooperadores contribuyen a ese proceso y coordinan la maduración de anticuerpos.

"Si retrocedieras en el tiempo, había mucha aprensión sobre si el virus induciría una buena respuesta inmunitaria", afirma Alessandro Sette, inmunólogo del Instituto La Jolla de Inmunología y coautor del estudio. En colaboración con otro inmunólogo del instituto, Shane Crotty, el proyecto diseñó un cóctel de sustancias químicas en el laboratorio capaces de detectar aspectos diferentes de la respuesta inmunitaria en muestras biológicas tomadas a pacientes de COVID-19 recuperados.

Fueron resultados alentadores y hay más en curso. Aunque se había hablado mucho de cómo desarrollaban anticuerpos los pacientes recuperados, nadie había demostrado que la presencia de estas proteínas protegiera de la infección hasta que e virólogo de la Universidad de Washington Alex Greninger y sus colegas diseñaron un experimento natural.

En el marco de su programa de pruebas de COVID-19, realizaron un cribado en un barco de pesca comercial y tomaron muestras de sangre antes y después del viaje para rastrear los anticuerpos. La mayoría de las 122 personas a bordo del barco dieron positivo en coronavirus al regresar a tierra, pero ninguno de los miembros de la tripulación cuya sangre tenía anticuerpos contra el SARS-CoV-2 antes de zarpar se infectó durante el viaje. Gracias a la suerte y a un diseño inteligente, el estudio publicado fue el primero que demostró que es probable que la presencia de anticuerpos proteja de la infección.

"Fue un hallazgo espectacular", afirma Akiko Iwasaki, inmunóloga de la Universidad de Yale e investigadora del Instituto Médico Howard Hughes. También destaca la noticia positiva de un original sin revisar del 16 de noviembre de la colaboración entre Crotty y Sette, que demostraba respuestas inmunitarias múltiples y continuas al SARS-CoV-2 más de seis meses después de la infección.

"Es fantástico. Es probable que nos proteja de la reinfección durante mucho más tiempo de lo pensado, quizá un año", afirma Iwasaki. "Pero hay variabilidad en la respuesta de una persona a esta infección".

Lo malo

No todo el mundo sufre un caso leve de COVID-19 con una respuesta inmunitaria duradera, como evidencian las sombrías cifras de hospitalizaciones y fallecidos a nivel mundial. Estados Unidos tiene el doble de hospitalizaciones ahora que en cualquier otro momento de la pandemia. En los casos graves, el sistema inmunitario suele descontrolarse y causa más problemas de los que soluciona.

"Cualquier virus capaz de causar enfermedades en personas debe tener al menos un buen mecanismo de evasión inmunitaria", afirma Crotty. Él cree que una táctica importante que emplea el SARS-CoV-2 es evadir la respuesta inmunitaria innata, la primera línea de defensa antes del desarrollo de la inmunidad específica (anticuerpos y linfocitos T). En particular, este coronavirus es especialmente hábil a la hora de evadir los interferones de tipo I, unas proteínas de señalización que fomentan la actividad antiviral en las células cercanas y preparan el sistema inmunitario innato. Este proceso suele asociarse a los casos graves.

Pero los científicos también observan variabilidad en las respuestas inmunitarias de las personas, así que han propuesto modelos diferentes para casos de COVID-19 grave más difíciles de explicar.

Por ejemplo, Shiv Pillai, inmunólogo de la Facultad de Medicina de Harvard, estudia los ganglios linfáticos y sus centros germinativos, donde los linfocitos B refinan los anticuerpos para un patógeno específico. En agosto, su laboratorio descubrió que estos centros no estaban presentes en los pacientes de COVID-19 a los que su equipo practicó la autopsia.

"Ocurre porque el virus arruina el sistema de interferones de tipo I", afirma Pillai. "Entonces, no tienes centros germinativos adecuados y en los que sí los tienen son centros germinativos enclenques. Así que, al fin y al cabo, no generas la respuesta inmunitaria humoral óptima ni la más duradera".

Sea cual sea el método que utiliza el coronavirus para evadir la inmunidad innata, cuando el sistema inmunitario por fin se percata de la invasión, puede reaccionar de forma exagerada y causar daños; por ejemplo, creando una tormenta de citocinas. Cox lo compara con llamar a mil camiones de bomberos a tu casa.

"El problema es que, en algunos casos, las alarmas se encienden, pero no se apagan bien", afirma Cox. "Acabas con un montón de daños a la propiedad porque los mil bomberos que has llamado están pisoteando la hierba y el fuego ya se extinguió hace seis horas".

Si los centros germinativos no se forman desde un principio, a veces los linfocitos B utilizan todo su arsenal para combatir el problema en lugar de seleccionar el mejor tipo de anticuerpo para combatir un invasor específico.

"Tienes protección a corto plazo, pero quizá también sea a costa de la autoinmunidad a corto plazo, porque ahí no hay mucha regulación. Todo vale", afirma Iñaki Sanz, inmunólogo de la Universidad Emory que estudia las enfermedades autoinmunes. Sanz ha demostrado en un estudio que algunos casos graves tienen exactamente esta respuesta, lo que vuelve al sistema inmunitario contra su propio cuerpo, algo similar a lo que ocurre con enfermedades autoinmunes como el lupus.

Los informes de pacientes de COVID que sufren problemas prolongados incluso después de curarse del coronavirus también son preocupantes y podrían estar vinculados a una respuesta inmunitaria descontrolada en adultos y en un pequeño número de niños.

"Desconocemos la causa exacta, pero presiento que ocurre algún tipo de enfermedad autoinmune o autoinflamatoria o que podría haberse infectado una parte fundamental del cerebro que induce esto", afirma Iwasaki. En niños, esta inflamación generalizada se ha vinculado a las infecciones gastrointestinales.

Resolver las incógnitas

Es probable que las preguntas sobre la duración de la inmunidad —y, además, las preocupaciones por el número bajo pero en aumento de reinfecciones— persistan, sobre todo con la variabilidad de las respuestas inmunitarias. Aunque ese estudio reciente de Sette y Crotty demostró que aproximadamente un 90 por ciento de los pacientes tenían respuestas múltiples seis meses después de la infección, Sette dice que aún hay cosas que le inquietan.

"La otra cara es que no se ve [inmunidad persistente] en el 10 por ciento de las personas", afirma Sette. "Así que, a modo de advertencia, las personas no deberían asumir que están protegidas ni que son invencibles por haberse infectado".

El lado bueno es que, en general, las vacunas crean una respuesta inmunitaria más restringida que las infecciones de coronavirus naturales, que producen respuestas inmunitarias más variadas, señala Iwasaki. Esto podría limitar las tasas de reinfección a medida que se vacuna a más gente.

"Las personas desarrollarán anticuerpos muy fuertes que durarán más", afirma Iwasaki. "Por eso creo que las vacunas son muy superiores a la infección natural a la hora de conferir resistencia en adelante".

Las vacunas producen mejores respuestas porque centran la atención de nuestro cuerpo, añade Pillai. En lugar de abarcar el SARS-CoV-2 y sus 26 proteínas separadas, el sistema inmunitario de una persona puede centrarse en una, la proteína espicular que utiliza el coronavirus para fijarse y entrar en las células. Ahora, la incógnita es la durabilidad.

La cantidad de personas vacunadas ahora mismo es pequeña, pero aumentará, así como el hambre de aprender de sus respuestas inmunitarias. Con suerte, la vacunación frenará la transmisión lo bastante rápido como para que el virus no tenga tantas oportunidades de mutar, lo que podría afectar a la protección a largo plazo. Los científicos no prevén que las dos nuevas variantes halladas en el Reino Unido y Sudáfrica eviten las vacunas, y Sette dice que es improbable que una cepa mutante pueda frustrar todas las defensas inmunitarias que observan los investigadores.

"Nunca hemos podido prever la evolución mejor que ahora", afirma Greninger. "Podemos ver esas mutaciones que ocurren en una placa que escapan de la inmunidad y podemos vigilarlas porque nunca hemos secuenciado más en la historia de los tiempos".

Ya sean preguntas sobre mutaciones, reinfecciones o durabilidad a largo plazo, es probable que las respuestas sean diferentes en la inmunidad derivada de la vacuna comparadas con cómo responde el cuerpo tras la infección natural.

"Hasta cierto punto, estamos en el mismo sitio que en marzo en lo que respecta a la inmunidad natural, cuando vimos buenas respuestas y dijimos que quizá habría que esperar de seis a ocho meses para comprobar si eran duraderas", afirma Sette. "Ahora mismo, las vacunas dan buenos resultados. Pero ¿nos darán protección inmunitaria buena y duradera? Tendremos que obtener los datos".

Para facilitar la investigación sobre la respuesta inmunitaria al coronavirus, el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos ha puesto en marcha una iniciativa de 300 millones de dólares respaldada por el gobierno llamada SeroNet. Incluye la financiación de una red de ocho Centros de Excelencia de Ciencias Serológicas, y Cox y Sanz van a participar.

SeroNet también proporcionará reactivos y testigos para evaluar las respuestas inmunitarias, que Cox compara con pasar de que cada grupo científico se tricote su propio jersey a que todos sigan el mismo patrón.

"Eso nos permitirá comparar lo que vemos en nuestros análisis", afirma Cox. "Podremos hacernos una idea de cómo se desarrolla la inmunidad en la población".