Cómo funciona el nuevo fármaco para el Alzheimer y por qué la FDA está siendo criticada por aprobarlo

Desde el lunes, la bandeja de entrada de Matthew Schrag se ha visto inundada de correos electrónicos de pacientes y de sus seres queridos, que se preguntan si deben albergar esperanzas por un nuevo medicamento contra el Alzheimer. A principios de esta semana, el fármaco, llamado aducanumab, recibió la autorización acelerada de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA). La última vez que la FDA aprobó un medicamento para esta enfermedad devastadora fue en 2003.

Pero Schrag, neurólogo del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt, en Nashville, dice que es muy improbable que recete este tratamiento. "No sabemos si funciona y los efectos secundarios pueden ser considerables", afirma.

En Estados Unidos, el Alzheimer afecta a más de seis millones de adultos de más de 65 años. Es la causa más habitual de demencia y la sexta causa de muerte en el país. Tras el diagnóstico, los pacientes mayores viven una media de cuatro a ocho años y sus seres queridos buscan desesperadamente cualquier tratamiento que pueda ralentizar el avance de la enfermedad y mejorar su calidad de vida.

El aducanumab, desarrollado por la empresa de biotecnología Biogen, con sede en Massachusetts, y comercializado con la marca Aduhelm, elimina la forma tóxica de una proteína llamada amiloide beta. Esta proteína se acumula en el cerebro de los pacientes de alzhéimer y puede interrumpir la comunicación entre las células cerebrales. Algunos expertos creen que la eliminación de las placas amiloideas puede abordar la causa subyacente de la enfermedad.

En los datos de los ensayos clínicos evaluados por la FDA, el aducanumab reducía la acumulación de la proteína amiloide en el cerebro y mostraba señales de deterioro cognitivo leve. Esto significa que, a diferencia de los tratamientos aprobados anteriormente, este fármaco podría frenar el avance de la enfermedad en lugar de limitarse a tratar los síntomas. Pero la teoría de que la proteína amiloide es la clave se debate enérgicamente y la decisión de la FDA, basada en pruebas inciertas, enseguida recibió críticas.

"Al fin y al cabo, hemos seguido nuestro procedimiento habitual para tomar decisiones de regulación en situaciones en las que los datos no son claros", escribió Patrizia Cavazzoni, directora del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA, en un comunicado de prensa sobre la decisión. "Como resultado de la aprobación del Aduhelm por parte de la FDA, los pacientes con la enfermedad de Alzheimer cuentan con un nuevo tratamiento importante y fundamental para ayudar a combatir esta enfermedad".

Pero Schrag y otros científicos no están del todo convencidos del potencial del fármaco para retrasar la demencia. "La prueba de su eficacia simplemente no existe", dice Schrag. "El beneficio clínico apenas era detectable".

Los responsables de Biogen declinaron hacer comentarios para este artículo.

Un proceso de aprobación acelerado

En la década de 1980, se analizó el ADN de pacientes con Alzheimer y se descubrieron mutaciones en un gen que produce la proteína amiloide beta. Esta proteína es importante para el desarrollo de las células nerviosas, entre otras actividades biológicas. Las mutaciones genéticas hacen que la amiloide beta forme grupos anormales llamados placas, que se acumulan en el cerebro. Como ya se creía que estas placas eran el desencadenante del Alzheimer, las proteínas amiloides beta enseguida se convirtieron en el foco de la investigación y el desarrollo de fármacos.

Aunque varias empresas farmacéuticas desarrollaron compuestos que reducían los depósitos amiloides, ninguno logró detener ni invertir la demencia. Entonces, en 2015, pruebas preliminares de los ensayos clínicos del aducanumab sugirieron que la eliminación de las placas amiloides parecía verse acompañada de un deterioro algo más lento de la función cognitiva en algunos pacientes de Alzheimer.

Basándose en esta investigación, Biogen puso en marcha dos ensayos clínicos idénticos más grandes llamados Engage y Emerge. Los 3.300 participantes —pacientes con deterioro cognitivo leve o demencia leve debido al Alzheimer— recibieron un placebo o una dosis alta o baja de la infusión intravenosa mensual de aducanumab.

Ambos estudios se suspendieron en marzo de 2019 cuando un análisis intermedio de los datos indicó que el aducanumab era "inútil". Aunque el compuesto eliminaba los depósitos amiloides, no detenía ni ralentizaba el deterioro cognitivo y se consideró improbable que beneficiara a los pacientes.

Sin embargo, la empresa volvió a analizar los datos en octubre de 2019, incluidos datos adicionales desde la época en que comenzó el análisis intermedio hasta la fecha en que se suspendió el ensayo. Ese análisis reveló que los pacientes del ensayo Emerge que recibían dosis altas de aducanumab mostraban un deterioro cognitivo un 22 por ciento más lento a lo largo de 18 meses, comparados con los pacientes con placebo. No se documentaron tales descensos en los pacientes del estudio Engage.

"No cabe duda de que es un efecto comprobable estadísticamente, pero la duda es si tiene importancia clínica", dice Schrag. Esto significa que puede que el deterioro cognitivo algo menor documentado en el ensayo no mejore necesariamente la memoria de los pacientes.

Los críticos del medicamento también señalan sus efectos secundarios. Alrededor del 35 por ciento de los pacientes que recibieron aducanumab sufrieron inflamación cerebral dolorosa y, en algunos casos, hemorragias cerebrales.

Sin embargo, Biotech, junto a la empresa farmacéutica japonesa Eisai, solicitó la aprobación de la FDA basándose en estos resultados estadísticamente favorables. El pasado noviembre, un grupo independiente que asesoraba a la FDA rechazó el fármaco, argumentando que no había suficientes pruebas para demostrar su beneficio para los pacientes de alzhéimer.

El 7 de junio, desafiando a su comité asesor, la FDA concedió la aprobación acelerada a este fármaco. Según la FDA, este tipo de aprobación está "destinada a proporcionar un acceso temprano a terapias potencialmente valiosas para pacientes con enfermedades graves en las que existe una necesidad insatisfecha y en las que se prevé un beneficio clínico a pesar de cierta incertidumbre residual con respecto a ese beneficio".

Estableciendo un mal precedente

Ahora, Biogen y Esai tienen de plazo hasta 2029 para completar otro ensayo clínico que confirme los beneficios del fármaco para los pacientes de alzhéimer. Muchos expertos sostienen que un tercer ensayo clínico, idéntico al Engage y al Emerge, habría sido una mejor forma de proceder para romper el empate.

"En este caso, dado que los ensayos anteriores no coincidían, habría sido relativamente fácil completar otro ensayo en dos años, de no haberse aprobado el fármaco", afirma David Rind, especialista en medicina interna y director médico del Instituto de Revisión Clínica y Económica, una organización sin ánimo de lucro que revisó de forma independiente los datos del ensayo clínico del aducanumab. "Esperar nueve años para descubrir si funciona no entraña ningún beneficio para los pacientes".

En 2016, la FDA autorizó el Exondys 51 para la distrofia muscular de Duchenne, una enfermedad genética rara y mortal que afecta a los músculos de los niños. La decisión se tomó pese a los escasos datos de su eficacia y las objeciones de su propio comité asesor. Todavía están pendientes los resultados de un estudio en marcha para confirmar los beneficios de la administración de Exondys 51, que puede costar a un paciente más de 700.000 dólares al año.

El tratamiento con aducanumab tiene un precio de casi 56.000 dólares al año. La cantidad que paga de su bolsillo cada paciente de alzhéimer depende de la cobertura de su seguro, ya que en Estados Unidos no hay sanidad pública universal. Las gammagrafías cerebrales para vigilar los efectos secundarios y otros costes asociados añadirán una carga económica mayor a los pacientes.

"Es una suma enorme de dinero por un medicamento que no estamos seguros de que funcione para una enfermedad que afecta a millones de personas en Estados Unidos", afirma Rind. Además, para su sorpresa, la FDA ha puesto el fármaco a disposición de todos los pacientes de alzhéimer, aunque en los ensayos clínicos solo participaron aquellos con síntomas cognitivos leves.

"Es probable que los grupos de defensa de los pacientes hayan desempeñado un papel importante a la hora de convencer a la FDA de que merecía la pena", señala Walid Fouad Gellad, internista en Pittsburg. "Están dispuestos a aceptar la incertidumbre". La Asociación del Alzhéimer, por ejemplo, fue una de las que defendió la aprobación de la FDA.

Muchos médicos y científicos prevén que habrá conversaciones difíciles con las familias, que podrían sentirse culpables si no dan este fármaco a sus seres queridos. Pero aunque algunas personas están agradecidas por la aprobación del medicamento, otras creen que la decisión es inquietante.

"Me preocupa que haya muchos más matices y detalles que una persona promedio que busca opciones desesperadamente no investigue", dice Ellie McBroom, la cuidadora principal de su madre de 62 años de Kentucky, a quien diagnosticaron la enfermedad de Alzheimer en 2012. "Queremos apoyar los avances y procesos científicos, pero es arriesgado precipitar tratamientos costosos que podrían no tener ningún resultado probado a costa de personas muy vulnerables".

Los expertos también esperan que estas aprobaciones no frenen la investigación sobre otros objetivos biológicos para la enfermedad de Alzheimer.

Marc Diamond, del Centro Médico del Sudoeste de la Universidad de Texas, estudia una proteína llamada tau que se encuentra en el cerebro y se vincula a la pérdida cognitiva. Las proteínas amiloides beta pueden desencadenar la aparición del alzhéimer, pero tanto él como muchos neurólogos más creen que la acumulación de la tau podría causar la demencia, "por lo que creo que los estudios centrados en la amiloide beta no han logrado mostrar un buen beneficio para los pacientes", afirma.

Diamond está desarrollando terapias centradas en la tau. En el futuro, cuando les toque el turno a sus fármacos, Diamond espera que la FDA cumpla con sus normas de aprobación estrictas.