A partir de las vacunas de ARNm, podrían desarrollarse nuevos tratamientos contra el cáncer

Molly Cassidy estaba estudiando para su examen para ejercer su profesión de abogada en Arizona en febrero de 2019 cuando sintió un dolor intolerable en el oído.

El dolor posteriormente irradió a través de su mandíbula, lo que la llevó a descubrir un bulto debajo de su lengua. “Varios médicos me dijeron que estaba relacionado con el estrés porque estaba estudiando para el examen y tenía un hijo de 10 meses”, recuerda Cassidy, quien también tiene un doctorado en educación. Después de continuar buscando atención médica, descubrió que tenía una forma agresiva de cáncer de cabeza y cuello que requería de un tratamiento intensivo.

Después de que los médicos le extirparan parte de la lengua junto con 35 ganglios linfáticos, Cassidy pasó por 35 sesiones de radiación al mismo tiempo que tres ciclos de quimioterapia.

Diez días después de completar el tratamiento, Cassidy notó un bulto parecido al mármol en la clavícula. El cáncer había regresado y con una venganza: se había extendido por su cuello y por sus pulmones. “En ese momento, ciertamente no tuve opciones porque los otros tratamientos no habían funcionado”, señala Cassidy, ahora de 38 años, que vive en Tucson. “En el verano de 2019, me dijeron que mi cáncer era muy severo y que debía poner mis asuntos en orden. Incluso llegué a planear mi funeral".

Cuando los médicos le extirparon el tumor de la clavícula, le dijeron que podría ser elegible para unirse a un ensayo clínico en el Centro de Cáncer de la Universidad de Arizona que estaba probando una vacuna de ARNm (ácido ribonucleico mensajero), tecnología similar a la de las vacunas de Pfizer y Moderna contra la COVID-19, en combinación con un fármaco de inmunoterapia para tratar cánceres colorrectales, de cabeza y de cuello. Mientras que las vacunas contra la COVID-19 son preventivas, las vacunas de ARNm para el cáncer son terapéuticas, y Cassidy aprovechó la oportunidad para participar. "Estaba en el lugar correcto en el momento adecuado para este ensayo clínico", afirma.

Cuando la gente escuchó por primera vez sobre las vacunas contra la COVID-19 de Pfizer-BioNTech y Moderna, la tecnología de ARNm detrás de ellas sonaba como material de ciencia ficción.

Pero aunque el enfoque del ARNm parece revolucionario, mucho antes de que alguien hubiera oído hablar de la COVID-19, los investigadores habían estado desarrollando vacunas de ARNm para combatir el cáncer, enfermedades autoinmunes como esclerosis múltiple, y para proteger contra otras enfermedades infecciosas, como el virus respiratorio sincitial. “No es una idea nueva: lo que la COVID nos ha demostrado es que las vacunas de ARNm pueden ser una tecnología eficaz y segura para millones de personas”, afirma Daniel Anderson, líder en el campo de la nanoterapéutica y biomateriales en el Instituto de Tecnología de Massachusetts y miembro del Instituto Koch para la investigación sobre el cáncer.

Al presente, los ensayos clínicos de fase uno y fase dos están reclutando participantes o están en marcha para evaluar la eficacia, la tolerabilidad y la seguridad de las vacunas de ARNm terapéuticas para tratar diversas formas de cáncer. Éstas incluyen melanoma, cánceres de pulmón de células no pequeñas, cáncer gastrointestinal, cáncer de mama, cáncer de ovario, y cáncer de páncreas, entre otros.

"Una de las maravillas de esta tecnología es que se puede utilizar en personas que no son independientes de su tipo de cáncer; no importa si se trata de un cáncer de mama o de pulmón, siempre que pueda identificar sus mutaciones", afirma Van Morris, un médico y profesor de oncología médica gastrointestinal en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas en Houston, quien dirige un ensayo clínico de fase dos que explora el uso de vacunas de ARNm personalizadas para pacientes que tienen cáncer colorrectal en estadio II o III. "Una de las cosas interesantes es la adaptabilidad de la tecnología basada en un cáncer determinado y la biología subyacente de ese cáncer".

En el transcurso de 27 semanas, Cassidy recibió nueve inyecciones de una vacuna de ARNm personalizada junto con infusiones intravenosas de un medicamento de inmunoterapia llamado Pembrolizumab. Ella vio a su médica, Julie E. Bauman, subdirectora del Centro de Cáncer de la Universidad de Arizona, al principio una vez por semana y luego cada tres semanas. También se sometió a tomografías computarizadas regulares. Después de cada inyección, Cassidy tenía fiebre y se sentía agotada, con fatiga y dolores corporales, durante 24 horas. “Mi sistema inmunológico estaba en aumento, que es lo que queríamos que sucediera para que pudiera combatir el cáncer”, explica.

Para cuando el tratamiento concluyó en octubre de 2020, las tomografías computarizadas de Cassidy estaban limpias: no había evidencia de cáncer en su cuerpo.

Un mensaje en una aguja

En un nivel básico, "lo que estamos tratando de hacer con la vacuna de ARNm para el cáncer es alertar al sistema inmunológico del tumor para que el sistema inmunológico lo ataque; es básicamente un software biológico", explica John Cooke, médico y director del Centro de Terapéutica de ARN en Houston Methodist. "Se están desarrollando vacunas contra cánceres donde no hay una solución muy buena en este momento o donde es probable que los cánceres hagan metástasis".

Algunas vacunas de ARNm para el cáncer adoptan un enfoque estándar: estas vacunas listas para usar están diseñadas para buscar proteínas que aparecen en la superficie de ciertos tumores cancerosos. Qué tan bien funcionan es una cuestión de especulación en este momento, pero algunos expertos tienen preocupaciones. "La pregunta es: ¿Cuál es el objetivo? Siempre debe tener el objetivo correcto para que la vacuna sea efectiva”, afirma David Braun, oncólogo del Instituto de Cáncer Dana-Farber y de la Escuela de Medicina de Harvard, que se especializa en inmunoterapias. Después de todo, con el cáncer, no existe un objetivo universal como lo hay con la proteína de pico del coronavirus, y las mutaciones del ADN en las células cancerosas varían de un paciente a otro.

Aquí es donde entran en escena las vacunas personalizadas de ARNm contra el cáncer, y estas pueden ser más prometedoras, dicen los expertos. Con el enfoque personalizado, se toma una muestra de tejido del tumor de un paciente y se analiza su ADN para identificar las mutaciones que distinguen las células cancerosas de las células normales y sanas, explica Bauman, quien también es jefa de hematología/oncología en UA College de Medicina de Tucson. Las computadoras comparan las dos muestras de ADN para identificar las mutaciones únicas en un tumor, luego los resultados se utilizan para diseñar una molécula de ARNm que se incluirá en la vacuna. Por lo general, esto se hace de cuatro a ocho semanas: "es un tour de force técnico hacer eso", señala Robert A. Seder, jefe de la Sección de Inmunología Celular del Centro de Investigación de Vacunas del Instituto Nacional de Alergias y enfermedades infecciosas.

Después de que se inyecta la vacuna de ARNm en el paciente, el ARNm le dice a las células del paciente que produzcan proteínas que están asociadas con las mutaciones específicas en su tumor.

Los fragmentos de proteínas tumorales que se crean a partir del ARNm son luego reconocidos por el sistema inmunológico del paciente, explica Morris. Básicamente, las instrucciones del ARNm entrenan a las Células T del sistema inmunológico, los glóbulos blancos que nos ayudan a combatir los virus, para reconocer hasta 20 mutaciones en las células cancerosas y atacar solo esas. El sistema inmunológico recorre el cuerpo en una misión de búsqueda y destrucción en busca de células tumorales similares.

 “Una de las cosas que hace el cáncer es activar señales para decirle al sistema inmunológico que se tranquilice para que no se detecte”, explica Anderson. "El objetivo de una vacuna de ARNm es alertar y preparar al sistema inmunológico para que busque los rasgos característicos de las células tumorales y las ataque".

“Las vacunas contra el cáncer personalizadas despiertan las células T asesinas especializadas que reconocen las células anormales y las activan para matar las células cancerosas”, dice Bauman.

"Es una cuestión de utilizar nuestro propio sistema inmunológico como ejército para eliminar el cáncer".

“Este es el epítome de la medicina personalizada”, afirma Morris.

"Es un enfoque muy personalizado y muy específico, no un tratamiento único para todos".

Los desafíos por adelante

A pesar del entusiasmo y de la promesa de este tipo de tratamiento contra el cáncer, es importante recordar: “Estos son los primeros días y los resultados serán diferentes al éxito inmediato de las vacunas contra la COVID-19”, señala Seder. Por un lado, las vacunas de ARNm contra el cáncer no estarán disponibles a una velocidad récord como lo hicieron las vacunas contra la COVID-19 bajo la autorización de uso de emergencia; las vacunas contra el cáncer requerirán años de pruebas y ensayos clínicos.

Una de las razones de las diferencias en el tiempo de desarrollo de las vacunas de ARNm de COVID-19 frente a las vacunas de ARNm del cáncer se debe a su objetivo terapéutico. Las vacunas de ARNm actuales están destinadas a prevenir la COVID-19: están diseñadas para proteger a las personas del virus al proporcionar una vista previa de la proteína de pico distintiva del coronavirus, de modo que si se encuentran con el virus, su sistema inmunológico puede combatirlo. Por el contrario, las vacunas de ARNm del cáncer son terapias: se administran a los pacientes para enseñarles a sus sistemas inmunitarios a buscar y a destruir las células tumorales existentes.

Otro desafío con las vacunas de ARNm ha sido descubrir cómo construir una nanopartícula que entregue ARN mensajero de manera efectiva a donde debe ir.

“Si se [deja] desprotegido, el ARN mensajero no entrará en las células y se degradará rápidamente cuando lo coloque en el cuerpo”, explica Anderson. "Podemos protegerlo y llevarlo al interior de las células encapsulándolo en una nanopartícula similar a un lípido". De esta manera, las nanopartículas pueden evadir los mecanismos de depuración del cuerpo y entrar en las células correctas. (Actualmente, las nanopartículas a base de lípidos son el sistema de administración más común utilizado en los ensayos clínicos de vacunas de ARNm para tratar el cáncer).

Sin embargo, incluso con un sistema de administración óptimo, es poco probable que las vacunas de ARNm sean una panacea para todos los cánceres. Pero son otra herramienta prometedora para el tratamiento de cánceres avanzados o incurables. Y Los investigadores están explorando si las vacunas de ARNm se pueden combinar con otras terapias basadas en el sistema inmunológico, como los inhibidores de puntos de control (que liberan un freno natural en el sistema inmunológico para que las células T puedan reconocer y atacar los tumores) o como terapia adoptiva de células T (en la que las células T se extraen de la sangre o del tumor de un paciente, se estimulan para que crezcan en el laboratorio y luego se reinfunden en un paciente para ayudar al cuerpo a reconocer y a destruir las células tumorales).

En este punto, hay pocos estudios publicados de ensayos con vacunas de ARNm contra el cáncer en humanos, pero hay destellos de optimismo. En un ensayo de fase uno que investigó el uso de una vacuna de ARNm junto con un inhibidor del punto de control inmunológico en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello o cáncer colorrectal, Bauman y sus colegas encontraron diferencias notables: en cinco de los 10 pacientes con cáncer de cabeza y cuello, la terapia combinada redujo los tumores y dos pacientes no tuvieron cáncer detectable después del tratamiento; por el contrario, los 17 pacientes con cáncer colorrectal no respondieron al tratamiento combinado.

“Con el cáncer colorrectal, no hay mucha actividad del sistema inmunológico; las células cancerosas se esconden mejor”, explica Bauman. "En algunos casos, puede que no sea suficiente para mostrarle al sistema inmunológico cómo se ve el cáncer". Las células T necesitan llegar al cáncer y eliminarlo. Eso no sucedió con los pacientes que tenían cáncer colorrectal.

Esperanza en el horizonte

Mientras tanto, están surgiendo algunos descubrimientos prometedores de estudios con animales.

En un estudio de 2018 de la revista Molecular Therapy, los investigadores construyeron una vacuna de ARNm para combinar con un anticuerpo monoclonal (un anticuerpo sintético fabricado en el laboratorio) para mejorar los beneficios antitumorales en el tratamiento del cáncer de mama triple negativo, que es notoriamente agresivo y tiene una alta tasa de metástasis y un mal pronóstico.

Descubrieron que los ratones que fueron tratados con la terapia combinada tenían una respuesta inmune antitumoral significativamente mejorada en comparación con aquellos a los que solo se les administró la vacuna o el anticuerpo monoclonal. Y un estudio en una edición de 2019 de la revista ACS Nano descubrió que cuando a los ratones con linfoma (cáncer del sistema linfático) se les administró una vacuna de ARNm junto con un fármaco inhibidor del punto de control, experimentaron una reducción significativa del crecimiento tumoral y el 40 por ciento de ellos experimentó una regresión tumoral completa.

Si las vacunas de ARNm resultan ser efectivas, los médicos y los investigadores esperan que eventualmente se puedan desarrollar vacunas para tratar ciertos cánceres, prevenir recurrencias y posiblemente incluso prevenir algunos cánceres en aquellos que están genéticamente predispuestos a ellos. “Creo que esta será otra cuestión para que los oncólogos den a sus pacientes una mejor oportunidad", dice Cooke. "Y si se demuestra que las vacunas profilácticas contra el cáncer funcionan, podrían convertir el cáncer en una enfermedad prevenible".

Mientras tanto, Molly Cassidy ya cree firmemente en el poder de las vacunas de ARNm para tratar cánceres agresivos. En estos días, se siente muy bien y disfruta de la vida como ama de casa con su hijo de tres años, su esposo y sus hijastros. “Mi médica no dirá que estoy curada, pero está muy contenta con el lugar donde estoy”, señala Cassidy. "Este tratamiento me salvó la vida y estoy muy agradecida con mis médicos".

Algunos expertos dicen que es concebible que podamos ver que una vacuna de ARNm para el cáncer obtenga la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos en los próximos cinco años. “Si podemos aprovechar la capacidad del sistema inmunológico para deshacerse con precisión de invasores extraños como el cáncer, ese sería un día increíble”, afirma Bauman.