El mundo necesita más vacunas y más rápido. Cambios en la forma de fabricación podrían marcar la diferencia.

La escasez mundial de vacunas está incentivando a los científicos a revolucionar las prácticas de fabricación y pasar de cultivar el virus en cubetas gigantes a cultivarlos en tubos largos y delgados.

Según algunas estimaciones, solo alrededor del 1 por ciento de las personas en los países de bajos ingresos han recibido una vacuna contra la COVID-19 y cada año solo se producen 5 mil millones de dosis de vacunas de todo tipo en todo el mundo, según los especialistas convocados por el grupo de expertos de Chatham House, con sede en Londres. Afirmaron que el aumento de la cantidad de vacunas contra la COVID-19 está resultando difícil. Esa es una gran preocupación, porque la pandemia ha subrayado la necesidad de la tecnología que pueda impulsar drásticamente la capacidad mundial de fabricación de vacunas.

Hay diferentes tipos de vacunas contra la COVID-19 que han demostrado su eficacia. Algunos consisten en material genético llamado ARNm que contiene las instrucciones para construir solo una parte del virus (la proteína de pico). Otros usan el coronavirus inactivado para proporcionar al sistema inmunológico una vista previa del patógeno. Otra variedad de vacuna utiliza una versión inofensiva de un virus del resfriado como vehículo para administrar los fragmentos inmunizantes del material del coronavirus. Cada tecnología requiere de un proceso de fabricación diferente. “No existe un método estandarizado para hacer una vacuna”, afirma Tarit Mukhopadhyay, jefe de desarrollo de procesos de vacunas en Merck. Sin embargo, las dos últimas tecnologías de vacunas requieren producir los virus de inoculación en grandes lotes.

Pero los virus no se pueden cultivar por sí solos. Necesitan células huésped en las que crecer y multiplicarse. En muchos casos, las empresas utilizan las células como pequeñas fábricas para producir el producto de la vacuna: como las partículas virales que inactivan o las proteínas virales que se utilizan en la inyección. Pero cultivar suficientes células en los tanques de acero gigantes puede llevar semanas en comparación con solo un par de días necesarios para procesar el virus y producir la vacuna real. “El problema es que alrededor del 80 por ciento del tiempo estás sentado sobre tus manos. En realidad, no estás produciendo un virus porque solo estás desarrollando las células huésped”, explica Richard Braatz, profesor de ingeniería química en el Instituto de Tecnología de Massachusetts.

Además, una vez que se hacen los lotes, se pierde tiempo para limpiar y preparar los tanques para la siguiente ronda. Cuando las cubetas no se limpian y reajustan adecuadamente, millones de dosis pueden desperdiciarse, como sucedió recientemente con 60 millones de dosis de la vacuna Johnson & Johnson. Por razones como esta, grupos de científicos están buscando dejar de fabricar vacunas en lotes hacia una forma continua de fabricación.

Un equipo de científicos cree haber encontrado una solución al fabricar vacunas en un tubo de 300 metros de largo en lugar de hacerlo en una cubeta. El tubo es estrecho, solo 1,5 milímetros de diámetro, pero dicen que su prototipo demuestra que es posible una verdadera fabricación continua de vacunas.

La refinería de petróleo inspira la fabricación de vacunas

La idea fue desarrollada en parte por Felipe Tapia, un ingeniero de bioprocesos del Instituto Max Planck de Dinámica de Sistemas Técnicos Complejos en Magdeburgo, Alemania. Como estudiante universitario en Chile, Tapia solía pasar por una refinería de petróleo todos los días. La industria petrolera generalmente bombea su producto a través de tubos para eliminar las impurezas y este diseño inspiró a Tapia a pensar de manera diferente sobre la producción de vacunas cuando se mudó a Alemania en el 2012.

Durante la última década, él y sus colegas de Max Planck han adaptado esa dinámica tubular a las vacunas como una forma de reemplazar los grandes biorreactores por lotes.

El diseño tubular es adecuado para fabricar vacunas basadas en componentes virales, como los utilizados para las vacunas AstraZeneca y Johnson & Johnson contra la COVID-19. No se puede utilizar para fabricar vacunas basadas en ARNm como las que ofrecen Pfizer y Moderna.

Existen ventajas de control de calidad para la fabricación continua de vacunas, explica Keith Roper, quien dirige el departamento de ingeniería biomédica de la Universidad Estatal de Utah. Una cubeta gigante de células solo puede producir un buen producto de vacuna durante un período definido antes de que comience a agotarse y a producir un producto insatisfactorio.

Pero la fabricación continua de vacunas está impulsada por un suministro constante de células, ingredientes de crecimiento y material viral. Él compara la fabricación de vacunas por lotes con la conexión a una batería, que pierde energía con el tiempo, mientras que la fabricación continua es similar a la conexión a una toma de corriente. “Si conectas tu dispositivo electrónico a una toma de corriente, nuestra red eléctrica nacional distribuida es una fuente continua de electricidad, ya sea que la conecte a las 8 am o a las 5 pm, ya sea que la conecte ayer o mañana, espera que esa fuente de electricidad sea constante y continua y que funcione dentro de un rango bastante bien definido”, señala Roper.

En las cubetas del biorreactor por lotes, que a veces miden 2.000 litros de volumen, los virus crecen para ser vacunas vivas atenuadas, vacunas muertas o vacunas de vectores virales y eventualmente matan a las células en las cubetas que les permiten multiplicarse. Pero el diseño tubular continuo tiene como objetivo evitar esa extinción masiva. En cambio, las células frescas se cultivan constantemente en un tanque pequeño y se introducen en la abertura del tubo junto con el medio de cultivo celular fresco. Otro tubo se introduce en el tubo primario y permite que se agreguen pequeñas cantidades de virus a las células que infectan. Una bomba peristáltica mantiene el fluido avanzando para fluir a través del tubo de 300 metros donde el virus se replica en el transcurso de 48 horas hasta que se cosecha.

Finalmente, un líquido que contiene el virus y restos celulares sale del tubo primario a través de un tubo de recolección. El virus se separa de los otros componentes y se procesa en una vacuna. “Es una idea simple, pero al principio no fue muy fácil estar convencido de que realmente funcionaría”, señala Tapia.

Una de las preocupaciones era que la bomba utilizada para mover materiales a través del tubo funcionaría mal o que de alguna manera dañaría las células a medida que producían los materiales de la vacuna. “Pensamos que sería demasiada presión para las células”, explica. Pero funcionó. Tapia y sus colegas demostraron una prueba de concepto de este diseño para fabricar la vacuna contra la influenza en un estudio de PLoS One realizado en el 2019. Han lanzado una empresa, llamada ContiVir, para poner en marcha la tecnología y están hablando con empresas farmacéuticas interesadas en esta nueva forma de fabricación.

“Es una buena idea”, afirma Rahul Singhvi, cofundador y director ejecutivo de National Resilience, quien ha estado trabajando en los elementos de la fabricación continua de vacunas durante décadas. Si las empresas pudieran lograr que un proceso completamente continuo funcione para las vacunas vendidas comercialmente, sería un cambio de juego, afirma. "La fabricación continua de principio a fin es el Santo Grial".

Llegar a la implementación en el mundo real 

Los científicos han estado tratando de encontrar una forma de fabricar continuamente productos virales desde 1965. "La fabricación continua ciertamente no es un concepto nuevo", dice Roper. Pero implementarlo no ha sido fácil, agrega: "Creo que es seguro decir que actualmente no existen procesos de fabricación de vacunas continuos de un extremo a otro".

Merck está colaborando con Braatz en MIT y otros para tratar de incorporar algunos elementos de fabricación continua en su producción de vacunas. Una característica que están probando es un filtro que se adhiere al costado de sus tanques de producción para extraer continuamente el material de la vacuna, en lugar de recolectarlo a granel. La función aún está en desarrollo. Otros fabricantes de vacunas, como el gigante farmacéutico japonés Takeda, también han explorado el cambio hacia la fabricación continua de vacunas.

Tapia enfatiza que el sistema continuo, como el reactor tubular que ayudó a desarrollar, tiene la ventaja de ser pequeño, lo que evita la necesidad de tanques gigantes que se encuentran en instalaciones de fabricación masivas, que son difíciles de construir, dotar de personal y mantener, especialmente dada la rapidez que se necesita para ampliar la producción. El espacio es una limitación importante que actualmente impide que los fabricantes de vacunas tradicionales aumenten la producción. "El problema surge cuando tienes una pandemia y necesitas aumentar tu capacidad de fabricación en un factor de 10 o más", dice Tapia.

Singhvi está de acuerdo en que la construcción de grandes instalaciones para albergar el proceso tradicional basado en cubetas es un factor limitante en la capacidad mundial de producción de vacunas. Pero crear estas instalaciones es costoso y no es posible con los recursos financieros y de personal limitados en muchos lugares. Además, no es muy factible invertir grandes recursos en la creación de estos sitios de fabricación gigantes y simplemente abandonarlos durante años hasta la próxima pandemia. “No se puede simplemente tapar algo con una lona”, señala Singhvi, porque los edificios requieren mantenimiento.

Una maquinaria de producción de vacunas más pequeña podría significar que más países tengan plantas de producción de vacunas locales, señala: "Le da a los países más capacidad para controlar su propio destino". El cofundador de Resilience, Singhvi, espera que su empresa pueda hacer que la producción sea más eficiente mediante la creación de fábricas de fabricación continua en todo el mundo a las que recurren las empresas farmacéuticas cuando desean subcontratar la producción de vacunas.

Los ingenieros y desarrolladores dicen que la fabricación eficiente eventualmente beneficiaría a todas las vacunas. El mundo fue testigo de una ola de innovación en la creación de vacunas contra la COVID-19 y ahora hay un impulso para llevar esa innovación al proceso de fabricación. "Creo que realmente estamos en un punto de inflexión", afirma Mukhopadhyay, "tanto en términos de descubrimiento de vacunas como de fabricación de vacunas en sí".