La detección temprana de cáncer es posible mediante análisis de sangre innovadores. ¿Cuándo estarán disponibles?

Cuando la cirujana oncóloga Phyllis Napoles realiza cirugías en personas con cáncer de páncreas, en general, la enfermedad se encuentra en un estadio avanzado y el pronóstico es sombrío. Pero en octubre de 2020, Nápoles ingresó al quirófano de una institución de salud de Sutter Health, en la ciudad de Sacramento, estado de California, para operar a un paciente que tenía un caso diferente.

Jim Ford participó en un estudio de este nuevo tipo de análisis de sangre, que indica la presencia de cáncer, y se sorprendió con el diagnóstico de cáncer de páncreas en estadio dos. A diferencia de la mayoría de las personas que descubren la enfermedad, el vendedor de autos jubilado de 76 años no tenía síntomas e incluso estaba jugando al golf la semana anterior.

El descubrimiento del cáncer de páncreas rara vez se da en un momento temprano. Cuando alguien tiene síntomas, dice Nápoles, las tasas de supervivencia pueden alcanzar tan solo el tres por ciento y la enfermedad generalmente ya no es curable. Pero pudo realizar la extirpación completa del tumor de Ford, que tenía el tamaño del pulgar del paciente. Ahora, un año después de los procedimientos de cirugía, radiación y quimioterapia, Ford está curado. Este caso representa el potencial de análisis de sangre innovadores para, en el futuro, aumentar el número de sobrevivientes de diferentes tipos de cánceres.

“Nunca pensé que podría participar en algo así en mi carrera profesional; todavía tengo una larga carrera por delante, así que tengo esperanzas”, dice Napoles, quien se graduó de la facultad de medicina en 2006 y completó su especialización en cáncer de páncreas en 2013. “Esta innovación es extraordinaria; en realidad, puede cambiar todas las estadísticas que tenemos con respecto a las tasas de supervivencia y detección del cáncer de páncreas”.

A través de los avances en la secuenciación genética y la inteligencia artificial, algunas empresas están trabajando en análisis de sangre, también llamados biopsias líquidas, que pueden detectar signos de cáncer en concentraciones mínimas en el torrente sanguíneo. La demanda de estos análisis, si son realmente efectivos, será inmensa. Según estimaciones de la Fundación para la Innovación y la Tecnología de la Información, un grupo de expertos sin ánimo de lucro en los EE.UU., el mercado potencial para este tipo de tecnología de detección del cáncer está valorado en más de US$ 6.000 millones y se espera que casi se triplique su valor hasta 2025.

El único análisis de sangre disponible actualmente que detecta el cáncer, fuera de los ensayos clínicos, es el que identificó el cáncer de Ford. La compañía afirma que la prueba, llamada Galleri, puede detectar 50 tipos de cáncer en una sola muestra de sangre. Desarrollada por la compañía de salud Grail con sede en California, la prueba ahora está disponible en los EE. UU. con receta médica para personas con alto riesgo de cáncer. También estará disponible en un gran estudio en Inglaterra, que actualmente recluta a voluntarios.

El objetivo de estos nuevos análisis de sangre es salvar vidas mediante la detección temprana del cáncer, especialmente los cánceres para los que actualmente no existen pruebas de diagnóstico fiables. En los EE. UU., es posible analizar a personas con alto riesgo de presentar cinco tipos de cáncer: mama, colon, próstata, cuello uterino y pulmón, mediante análisis de sangre u otros, como mamografías. Pero los estudios muestran que de las aproximadamente 600.000 muertes por cáncer que ocurren anualmente en los EE. UU., más de dos tercios ocurren debido a cánceres para los que no existen buenas opciones de diagnóstico. Estos tipos de cáncer solo se descubren cuando ya han hecho metástasis.

Los médicos están utilizando biopsias líquidas para analizar la sangre de sus pacientes con cáncer en busca de información que ayude a determinar qué tratamientos recetar y si el tumor ha recaído después del tratamiento. Sin embargo, estos nuevos análisis de sangre tienen como objetivo detectar el cáncer en personas que no han recibido previamente un diagnóstico de cáncer.

No obstante, las pruebas también plantean inquietudes, ya que posiblemente indiquen resultados falsos positivos, lo que conduciría a pruebas de seguimiento arriesgadas e innecesarias; detectar cánceres en estadio temprano que quizás nunca lleguen lo suficientemente lejos como para requerir tratamiento o tipos de cáncer para los que no se dispone de tratamientos efectivos. ¿Qué podría pasar si las personas se someten a estas pruebas sin supervisión médica? ¿Qué pasa si la única forma de confirmar un resultado positivo es mediante una cirugía altamente invasiva?

Asegurarse de que las pruebas sean precisas y útiles será fundamental, señala Shivan Sivakumar, oncólogo de la Universidad de Oxford, en Reino Unido. “Es importante celebrar y entusiasmarse con innovaciones como estas”, dice. “Pero es necesario asegurarnos de que lo que estamos haciendo realmente funcione. Diría que todavía no tengo una opinión sobre el nuevo análisis”.

Signos de cáncer en la sangre

Las biopsias líquidas se desarrollaron inicialmente para analizar la sangre de personas cuyo cáncer ya se había diagnosticado, con el fin de estudiar los aspectos biológicos de la enfermedad. A medida que se desarrollan cánceres en el cuerpo, algunas células cancerosas mueren y liberan ADN. Las biopsias líquidas utilizan varias estrategias para detectar este ADN tumoral que circula en el cuerpo.

Estos tipos de biopsias líquidas también se pueden utilizar en estudios destinados a averiguar si diferentes tipos de cáncer tienen mutaciones específicas que se pueden tratar con determinados fármacos, explica Geoff Oxnard, oncólogo torácico y jefe de desarrollo clínico de Foundation Medicine, empresa de biotecnología especializada en análisis genéticos. Después del tratamiento, las biopsias líquidas pueden ayudar a rastrear mutaciones específicas dentro de un tumor para comprender cómo responde un cáncer al tratamiento seleccionado. Puede indicar resistencia, brindar orientación sobre los tratamientos siguientes e indicar una posible recaída de la enfermedad.

Los análisis de sangre que buscan mutaciones específicas del cáncer han sido aprobados por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. (FDA, por sus siglas en inglés) y han estado disponibles en el mercado desde hace aproximadamente cinco años. En 2020, la FDA aprobó dos pruebas de biopsia líquida que son las primeras capaces de detectar múltiples mutaciones al mismo tiempo, incluida la prueba desarrollada por la compañía de Oxnard. Las pruebas utilizan secuenciación genética de última generación (un enfoque que secuencia muchas partes del genoma de forma rápida y simultánea) para detectar mutaciones que impulsan el crecimiento del cáncer. El examen de Foundation Medicine ha sido aprobado como un diagnóstico complementario de los tratamientos para el cáncer de pulmón, mama, ovario y próstata. Según Oxnard, en comparación con las biopsias tradicionales, que toman muestras de tejido para su análisis, estas pruebas son menos invasivas y, en general, los resultados están disponibles más rápidamente.

El desarrollo de tecnologías que pueden encontrar signos de cáncer en la sangre de pacientes ya diagnosticados con la enfermedad ha brindado otra posibilidad interesante: encontrar los primeros signos de cáncer en estadio temprano en personas sin un diagnóstico previo. Según los investigadores, la aplicación de tecnologías desarrolladas para biopsias líquidas en la detección de cáncer puede resolver un problema antiguo: la mayoría de las veces, los cánceres se diagnostican cuando la enfermedad ya se encuentra en un estadio avanzado y causa síntomas, cuando el pronóstico ya no es prometedor.

Los portadores de cáncer de páncreas en un estadio que ya se ha diseminado o hecho metástasis a otros órganos, por ejemplo, tienen una esperanza de vida de entre tres y 12 meses, dice Sivakumar. Si la enfermedad se descubre temprano, lo que ocurre en menos de una quinta parte de los casos, la esperanza de vida puede extenderse a otros tres o cuatro años. Los que tienen cáncer de pulmón también pueden beneficiarse de tratamientos efectivos si la enfermedad se descubre temprano, pero el diagnóstico temprano rara vez ocurre. Entonces, ¿análisis de sangre para la detección temprana del cáncer? “Creo que sería increíblemente transformador”, dice Sivakumar.

Aguja en un pajar

Durante años, el desarrollo de este tipo de prueba tuvo un gran obstáculo: la cantidad de ADN del cáncer que circula en la sangre es extremadamente pequeña. “Se trata de buscar una pequeña porción de ADN flotando en la sangre y la mayor parte de ese ADN es el ADN del paciente, que sería el pajar”, explica Oxnard. “Es como buscar una aguja en un pajar de ADN”.

Después de descubrir cómo detectar, amplificar y secuenciar el ADN de forma rápida y asequible —pasos con la ayuda de importantes avances en el campo de la secuenciación de próxima generación— los científicos también necesitaban comprender cómo trabajar con el objeto de su búsqueda. Y hay varias estrategias para hacerlo.

Un posible enfoque es buscar ciertas mutaciones cancerosas conocidas en el ADN tumoral circulante que se ha aislado de una muestra de sangre. La estrategia se utiliza mediante un análisis de sangre de múltiples cánceres llamado CancerSeek, que busca genes relacionados con el cáncer y proteínas que pueden estar elevadas en respuesta al tumor. Desarrollada por investigadores de la Universidad Johns Hopkins, una versión temprana de la prueba detectó 26 cánceres de varios tipos durante un estudio de un año de casi 10.000 mujeres, de 65 a 75 años, y sin antecedentes de cáncer, según la investigación publicada en 2020. La prueba, todavía disponible solo en ensayos clínicos, no hizo que los pacientes se sometieran a pruebas de seguimiento innecesariamente, una preocupación común con pruebas como ésta. Solo el 0,22 por ciento de los participantes tuvieron falsos positivos que desencadenaron procedimientos de diagnóstico invasivos e innecesarios, informaron los investigadores.

La compañía Grail adoptó un enfoque diferente con su prueba Galleri. La prueba desarrollada por la compañía no tenía el objetivo de investigar mutaciones, sino compuestos llamados grupos metilo que se unen a segmentos de ADN, activando o desactivando genes, explica Joshua Ofman, director médico de Grail y jefe de relaciones externas. Cada persona tiene su propio patrón de metilación, pero los genes específicos tienden a metilarse más o menos de manera predecible cuando hay cáncer. Las mutaciones también pueden aparecer de forma natural con el envejecimiento, incluso si no hay cáncer. Y los marcadores de metilo son mucho más comunes que las mutaciones en estos genes, dice Ofman. En una región del ADN que tiene solo dos o tres mutaciones, podría haber miles de marcadores de metilo que activan los genes promotores de tumores y desactivan los genes supresores de manera similar en muchos tipos de cáncer. Esto los hace más reconocibles por los algoritmos.

Según el equipo de Grail, investigar los grupos de metilación tiene varias ventajas, incluida la posibilidad de una ubicación más específica del cáncer. Ciertos patrones de metilación se correlacionan con diferentes tipos de células, por lo que los algoritmos pueden proporcionar una huella digital de la ubicación del cáncer en el cuerpo. En un estudio de validación, en el que participaron 15.000 personas, la tasa de falsos positivos fue solo del 0,5 por ciento.

Al analizar los datos de un estudio en curso que tuvo más de 6.600 participantes mayores de 50 años, Grail informó en junio que la prueba de Galleri detectó 29 cánceres de 13 tipos, como los de mama, colon, hígado y pulmón, así como leucemia. El 40 por ciento de ellos todavía no se habían diseminado, en el estadio uno o dos, según un análisis preliminar del ensayo llamado Pathfinder. Es el mismo estudio que identificó el cáncer de páncreas en Ford.

El cáncer se confirmó en el 44 por ciento de los casos en los que la prueba fue positiva, agrega Ofman. (Incluso con tasas bajas de falsos positivos en las pruebas de validación, las pruebas de detección como estas pueden acabar señalando a muchas personas que no tienen cáncer, porque el porcentaje de verdaderos positivos en personas asintomáticas es extremadamente bajo).

En un análisis publicado en marzo, los investigadores de Grail estimaron que una prueba de detección temprana para múltiples cánceres podría prevenir 104 muertes por cada 100.000 personas al año, lo que equivale al 26 por ciento de todas las muertes relacionadas con el cáncer.

Actualmente, la prueba está disponible en los EE. UU. con receta médica, siempre que las personas estén dispuestas a pagar hasta US$ 949 para realizarla. En Inglaterra, el Servicio Nacional de Salud, financiado con fondos públicos, está trabajando con Grail para inscribir a 140.000 personas en un estudio piloto que evaluará el desempeño de la prueba.

En agosto, la empresa de biotecnología Illumina adquirió Grail. El plan de la compañía es implementar el examen en todo el mundo lo antes posible y hacerlo ampliamente disponible, en especial en comunidades desatendidas, dice Francis deSouza, CEO de Illumina (DeSouza es miembro de la junta directiva de The Walt Disney Company, que es el accionista mayoritario de National Geographic Partners). Le conmueven historias como la que cuenta la doctora Phyllis Napoles. “Poder decir: el cáncer era una sentencia de muerte, pero ahora no tiene por qué serlo. Eso es lo que me impulsa”, dice DeSouza.

Cuentos de advertencia 

Galleri y CancerSEEK son los análisis de sangre más importantes en desarrollo que tienen como objetivo detectar varios tipos de cáncer a la vez, dice Sivakumar. Otros grupos están trabajando en análisis de sangre que detectan solo un tipo de cáncer. Sin embargo, a medida que el sector prospera, algunos investigadores advierten contra la celebración anticipada.

Realizar estudios sobre la efectividad de la detección temprana del cáncer es bastante complicado, dice Sivakumar. Obtener resultados puede llevar mucho tiempo y, a menudo, puede resultar decepcionante. Por ejemplo, en un estudio publicado a principios de este año, investigadores del Reino Unido encontraron que la detección del cáncer de ovario no redujo el número de mujeres que murieron a causa de la enfermedad. Este resultado tardó 10 años en obtenerse.

Los estudios muestran que las pruebas para detectar enfermedades de todo tipo pueden producir falsos positivos que, a su vez, pueden desencadenar problemas psicológicos y físicos. Incluso cuando las pruebas detectan el cáncer de forma temprana y precisa, es posible que no den mejores resultados si enfermedades como el cáncer de ovario son agresivas y difíciles de tratar, explica Sivakumar. “Si vamos a realizar procedimientos que detectan el cáncer, es mejor asegurarnos de que tengamos intervenciones efectivas disponibles”, resalta el médico.

Varios programas de detección de enfermedades no ayudaron, a pesar de que tuvieron éxito en la detección de enfermedades, agrega Margaret McCartney, médica general en la ciudad de Glasgow, en Escocia, y asociada senior del Centro de Medicina Basada en Evidencia de la Universidad de Oxford. Un buen ejemplo fue la implementación de programas de pruebas masivas para detectar el cáncer de tiroides en partes de Europa y Asia, incluso en períodos posteriores a desastres nucleares en Chernóbil y Fukushima, así como en Corea. Estos programas han aumentado considerablemente el número de casos diagnosticados de cáncer de tiroides, pero también han elevado la tasa de cirugías relacionadas con el diagnóstico y la ansiedad, y no tuvieron ningún impacto en la cantidad de vidas salvadas. “El problema con cualquier tipo de estudio de diagnóstico temprano es que es muy fácil encontrar problemas”, dice McCartney. “¿Pero realmente ayuda a mejorar la calidad o la esperanza de vida de las personas?”.

Es fácil quedar atrapado en la innovación a expensas de su utilidad, agrega McCartney. Las personas como Ford, a quienes se les diagnostica el cáncer temprano, albergan una sensación de posibilidad, incluso si los datos epidemiológicos no muestran ningún beneficio real para la sociedad.

El principal desafío para los programas de detección de enfermedades es brindar información que marcará la diferencia, dice Oxnard. El progreso de esta área de estudio requerirá datos claros para establecer la precisión. “Es tentador poder identificar el cáncer temprano, pero ¿podemos hacerlo de manera inequívoca?”, pregunta. “¿Qué se necesita para ganar confianza y adherencia a este tipo de exámenes? Eso es lo que todos estamos tratando de averiguar”.

Para Ford, los problemas parecen menos complicados. Volvió a pasar 20 horas a la semana en un campo de golf. Aceptar participar en ensayos clínicos era inusual para él: prefería no molestarse con este tipo de cosas. Después de esa experiencia, les cuenta a todos sobre lo que pasó y recientemente animó a su cuñada a participar también en el estudio.

“¿Y si hubiera dicho que no, como siempre hago?”, se pregunta. “El cáncer probablemente ya estaría en el estadio cuatro, que es prácticamente incurable”.