Nuevos medicamentos antivirales podrían frenar la pandemia

Años antes del surgimiento de la pandemia de COVID-19, los virólogos ya habían iniciado la búsqueda de medicamentos antivirales que pudieran ofrecer protección contra posibles nuevos coronavirus. El camino ha sido lento y los fracasos fueron frecuentes. Pero con la reciente aprobación en Reino Unido para el uso del nuevo fármaco molnupiravir, producido por Merck, y con las inversiones en I+D de antivirales, las perspectivas para este tipo de tratamiento se presentan más favorables.

A diferencia de las vacunas, que previenen la infección, los antivirales actúan como una segunda línea de defensa, ralentizando y eventualmente deteniendo la evolución del cuadro de infección. Los antivirales también son importantes en casos de enfermedades para las que no existen vacunas eficaces, como el VIH, la hepatitis C y el herpes.

Pero el desarrollo de antivirales es una tarea costosa y compleja, especialmente en el caso de enfermedades respiratorias agudas, para las que el tiempo para iniciar el tratamiento es corto. En el caso del SARS-CoV-2, el nuevo coronavirus que ha desencadenado la devastadora pandemia de COVID-19, los investigadores recurrieron a la reutilización de viejos medicamentos o compuestos que se estaban probando contra otras enfermedades.

“Esto es común”, dice Katherine Seley-Radtke, química medicinal de la Universidad de Maryland en el condado de Baltimore, Estados Unidos. “Cada vez que surge un nuevo virus o reaparece uno antiguo, probamos lo que está disponible para ver qué funciona”.

Hasta la fecha, el remdesivir, desarrollado originalmente por la biofarmacéutica Gilead Sciences para las infecciones de hepatitis C y ébola, es el único medicamento antiviral aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA, por sus siglas en inglés) para tratar la COVID-19. El medicamento requiere administración intravenosa en el hospital, aunque no hay consenso sobre su eficacia contra la COVID-19.

Los expertos creen que los antivirales orales, como los de Merck, son las herramientas más prometedoras para combatir la pandemia junto a las vacunas. Al ser más asequibles, los antivirales pueden ser especialmente importantes entre las personas que aún no se han vacunado, ya sea por elección o debido al acceso limitado y las restricciones económicas.

“A la gente no le importa tomar pastillas”, dice Seley-Radtke. “Es posible almacenarlas y no se necesitan condiciones específicas para eso, por lo que es posible enviarlas a todo el mundo”.

En junio de 2021, el presidente Joe Biden anunció una inversión de más de 1.000 millones de dólares para promover el desarrollo de antivirales contra la COVID-19. Como parte del mismo plan, también prometió US$ 1.200 millones adicionales en fondos para estudiar nuevos compuestos que puedan tratar el SARS-CoV-2, así como otros virus emergentes con potencial pandémico.

“El gobierno y las agencias de financiación finalmente se lo están tomando en serio”, señala Seley-Radtke sobre el desarrollo de antivirales. “No podemos seguir sentados y esperar la próxima pandemia. Tenemos que ser proactivos y estar preparados.”

Cómo funcionan los antivirales

A diferencia de las bacterias, los virus no pueden reproducirse por sí solos: dependen de la maquinaria celular para su replicación. Esto significa que un virus debe invadir una célula viva y apropiarse de su maquinaria para hacer miles de copias de sí mismo. Estas “crías” se escapan y posteriormente pasan a infectar las células huésped cercanas, propagando la enfermedad dentro del organismo y, en última instancia, a nuevos portadores.

Los medicamentos antivirales suelen actuar evitando que el virus se adhiera a la célula huésped o ingrese en ella, u obstruyendo su replicación una vez que está dentro.

El antiviral remdesivir, por ejemplo, imita uno de los componentes genéticos esenciales para la replicación del SARS-CoV-2; luego se incorpora al genoma viral, interrumpiendo su replicación. El antiviral experimental molnupiravir, desarrollado por la empresa de biotecnología Ridgeback Biotherapeutics LP y Merck & Co., realiza un mimetismo similar e induce errores durante la replicación viral.

“Entonces se llega a un punto en el que hay tantos errores que el virus ya no puede replicarse”, explica William Fischer, virólogo de cuidados intensivos de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, Estados Unidos.

El antiviral experimental PF-07321332 de Pfizer también ataca la replicación viral, pero actúa inhibiendo las enzimas conocidas como proteasas. El SARS-CoV-2 y otros virus, como el VIH, utilizan estas enzimas para descomponer grandes proteínas en fragmentos más pequeños que se combinan con el material genético viral para formar nuevas copias del virus.

Muchos expertos creen que atacar la maquinaria de la célula humana invadida por el virus puede ser muy eficaz, pero lo que les preocupa es que estos antivirales puedan dañar las células sanas, provocando una serie de efectos secundarios no previstos. Dirigirse únicamente a las proteínas virales tampoco es una solución permanente. “Tratar de desarrollar un antiviral contra una proteína viral específica ejercerá una presión evolutiva muy rápida sobre el virus para que mute y desarrolle resistencia”, dice Tia Tummino, farmacóloga de la Universidad de California en San Francisco.

Una estrategia más eficaz es utilizar varios de estos medicamentos antivirales en dos o cuatro combinaciones para atacar simultáneamente diferentes proteínas virales y etapas de la vida, lo cual es una práctica estándar para combatir el VIH o tratar las infecciones de hepatitis C. “Eso dificulta los intentos del virus para evadir los mecanismos de acción de los medicamentos”, afirma Tummino.

El complejo desarrollo de los antivirales

Sin embargo, no es fácil desarrollar antivirales seguros y eficaces. Un poco más de 100 medicamentos de este tipo han sido aprobados por la FDA desde 1963, cuando se aprobó el primer antiviral (idoxuridina) para tratar el herpes ocular. Más de un tercio de los antivirales aprobados por la FDA son para la administración contra el VIH.

Históricamente, el desarrollo de fármacos antivirales ha adoptado un enfoque de “un objetivo por fármaco”, lo que significa que las proteínas comunes se dirigen a grupos específicos de virus. Si bien estos antivirales pueden ser extremadamente efectivos, los virus producen muy pocas proteínas por sí mismos, por lo que los fabricantes de medicamentos tienen opciones limitadas para atacarlos.

También existe el riesgo de que los medicamentos dañen las células. Algunas proteínas virales pueden ser únicas en el sentido de que no se superponen con las producidas por el huésped, lo que las convierte en objetivos ideales para los medicamentos antivirales. Pero si las proteínas objetivo se superponen o realizan las mismas funciones que las células humanas del huésped, existe la posibilidad de causar daños no deseados que podrían resultar en efectos secundarios.

Otro reto es la creciente diversidad de virus que causan enfermedades graves en humanos y, por tanto, la necesidad de antivirales que actúen contra varios tipos de estos patógenos. El remdesivir se dirige a una enzima viral llamada polimerasa, cuya arquitectura genética es similar en los diferentes coronavirus. Pero hay pocos antivirales de amplio espectro, ya sea por la necesidad de diseños complejos o por el potencial de causar efectos secundarios imprevistos.

Una vez que los fabricantes de medicamentos han identificado un objetivo, el compuesto pasa por una larga fase de pruebas. El primer paso consiste en demostrar que el compuesto funciona en células infectadas en placas de Petri, para luego evaluar si es seguro y eficaz en animales de laboratorio y, por último, realizar ensayos clínicos en humanos. A veces, con un nuevo virus, el reto puede ser encontrar las células adecuadas y los modelos animales correspondientes para realizar estas pruebas. Al comienzo de la investigación para tratar la hepatitis C, por ejemplo, los chimpancés eran los únicos animales de laboratorio que podían infectarse con el virus con fines experimentales, lo que planteaba cuestiones éticas. Solo después de unos pocos años se desarrollaron ratones modificados genéticamente que podrían infectarse con el virus.

Por tanto, todo el proceso requiere una inversión considerable. Dado que las infecciones por hepatitis C y VIH son crónicas y afectan a millones de personas en todo el mundo, mantienen el interés de las empresas farmacéuticas con ánimo de lucro. “Pero cuando se trata de medicamentos disponibles para las enfermedades respiratorias agudas, estos pueden contarse con los dedos de una mano”, dice Timothy Sheahan, virólogo de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill. “El tiempo disponible para intervenir y administrar el tratamiento es muy corto”, por lo que puede no ser rentable a menos que muchas personas se vean afectadas.

Ni siquiera se sabía que los coronavirus causaran enfermedades humanas graves hasta los años 2002 a 2004, cuando el virus que causa el SARS infectó a casi 8.000 personas en todo el mundo y provocó 774 muertes. Lo mismo sucedió con el coronavirus responsable del Síndrome Respiratorio de Oriente Medio (MERS), que ha infectado a más de 2.000 personas y provocado la muerte de casi 900, seis de ellas este año.

Con estos sucesos relacionados con el SARS y el MERS, los virólogos comenzaron a investigar antivirales contra los coronavirus, y luego surgió la pandemia de COVID-19.

La carrera por desarrollar antivirales contra el SARS-CoV-2 

Normalmente, la producción de antivirales para nuevos virus puede tardar al menos una década. No es de extrañar que la urgencia provocada por la COVID-19 llevó al descubrimiento de nuevas formas de administrar fármacos antiguos.

“La reutilización de medicamentos es común contra enfermedades poco estudiadas y las epidemias derivadas de nuevos virus”, enfatiza Tummino. “Reduce el tiempo desde el descubrimiento hasta que el fármaco llegue a los humanos”.

Los investigadores comenzaron a examinar colecciones moleculares, como la colección ReFRAME del Instituto de Investigación Biomédica de California, para comprobar si algún fármaco aprobado por la FDA y los compuestos bajo investigación eran eficaces contra el SARS-CoV-2. Laura Riva, bióloga computacional del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute en California, llevó a cabo una de estas pruebas junto con sus colegas e identificó más de una docena de compuestos, por ejemplo, remdesivir, que bloqueaba la replicación del SARS-CoV- 2 en células animales y humanas.

En un estudio realizado en junio de 2020 con monos, los investigadores analizaron el potencial antiviral del remdesivir contra el SARS-CoV-2. Y en uno de los primeros ensayos clínicos con pacientes hospitalizados con COVID-19, observaron la capacidad del fármaco para reducir el tiempo de recuperación. El medicamento fue aprobado en octubre de 2020, convirtiéndose en el primer tratamiento contra la COVID-19 aprobado por la FDA, aunque carece del apoyo irrestricto de otros ensayos clínicos.

Sin embargo, es difícil identificar los antivirales de posible eficacia y uso sin saber a qué aspecto de la biología del virus se dirigen. También existe el riesgo de que muchos compuestos tengan el mismo método de ataque ineficaz. Por ejemplo, 33 de los medicamentos reutilizados que se probaron, incluida la infame hidroxicloroquina, tuvieron resultados similares porque acumularon sustancias similares a las grasas en las células de las placas de Petri que, de alguna manera, reducían la replicación del SARS-CoV-2, pero no fueron tan efectivas cuando se probaron en más de 300 ensayos clínicos de COVID-19.

“Por eso soy crítico con la reutilización de medicamentos”, dice Miguel Ángel Martínez, virólogo clínico del Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa, en España. “No hay atajos para el desarrollo de antivirales”.

Sin embargo, otros expertos creen que los antivirales experimentales, como el molnupirvir, que se desarrolló por primera vez para la gripe, tienen el potencial de combatir la COVID-19.

Los resultados de los ensayos clínicos traen esperanza

A diferencia del remdesivir, que se administra por vía intravenosa, el molnupirvir se fabrica en píldoras. Destinado a pacientes con COVID-19 de leve a moderada, el antiviral oral se administra en los cinco días posteriores al inicio de los síntomas. En un comunicado de prensa del 1 de octubre, los fabricantes de medicamentos Merck y Ridgeback Biotherapeutics anunciaron los resultados del estudio de fase tres, que mostró que tomar la píldora dos veces al día durante cinco días reduce a la mitad las hospitalizaciones y muertes entre los infectados.

Aunque se trata de resultados provisionales que aún no han sido revisados por pares, las compañías solicitaron conjuntamente el 11 de octubre una autorización a la FDA para el uso de emergencia del medicamento; el Reino Unido ya ha aprobado el uso de molnupirair el 4 de noviembre.

Otro antiviral oral, favipiravir, también conocido como Avigan, que se desarrolló inicialmente para administrarse contra la influenza en Japón, se está sometiendo a ensayos clínicos para evaluar si se puede usar de forma temprana en una infección por COVID-19. Estudios previos con favipiravir, aunque a pequeña escala, habían sugerido que en pacientes con COVID-19 hospitalizados con afecciones leves a moderadas, el fármaco podría eliminar el virus SARS-CoV-2 de las regiones de la nariz y la garganta. Hasta ahora, países como Japón, Rusia e India han aprobado su uso para tratar la COVID-19.

El fármaco antiviral experimental de Pfizer, PF-07321332, también tiene como objetivo atacar las infecciones por SARS-CoV-2 de manera temprana para prevenir la replicación viral rápida. Desarrollado como un posible tratamiento contra el SARS-CoV hace casi dos décadas, el fármaco en investigación reutilizado ahora se administra en combinación con una pequeña dosis de ritonavir, un antiviral del VIH, a pacientes con COVID-19 en ensayos clínicos de fase dos y tres en curso.

En este momento, hay otros antivirales en las primeras etapas de los ensayos clínicos, y al menos algunos otros pueden agregarse a esa lista.

“Tenemos la oportunidad de probar antivirales para una enfermedad respiratoria aguda como ninguna que hayamos visto antes”, dijo Sheahan. “Vale la pena celebrar la aprobación de los antivirales. Tener más de un medicamento aprobado para una sola enfermedad será aún mejor”.