¿El fin de la inflamación? Un nuevo enfoque podría tratar docenas de enfermedades

Al crecer en Atlanta, Georgia, Lauren Finney Harden siempre había tenido alergias. Pero después de mudarse a la ciudad de Nueva York para su primer trabajo en 2007, la inflamación “simplemente explotó” en todo su cuerpo.

“Tuve erupciones locas en todo el cuerpo y extraños problemas gastrointestinales. Tenía eructos masivos que me hacían sentir que necesitaba vomitar, pero no salía nada más que aire”, cuenta.

Finalmente, le diagnosticaron lupus, una enfermedad en la que el sistema inmunitario ataca los propios tejidos y órganos del cuerpo. Le recetaron un medicamento llamado prednisona, un corticosteroide que reduce la inflamación.

Pero la cura, a veces, se sentía peor que la enfermedad. “Parecía embarazada de cuatro meses todo el tiempo”, relata Finney Harden, “y tenía herpes labial cada dos semanas; mi cuerpo no podía luchar contra nada”.

Desafortunadamente, la experiencia de Finney Harden es común con los tratamientos autoinmunes tradicionales como la prednisona. Este medicamento, que es un inmunosupresor de amplio espectro, actúa inhabilitando la producción de moléculas proinflamatorias que son cruciales para que el organismo adquiera una defensa inmunitaria.

Entonces, si bien la prednisona, y los medicamentos similares, son expertos en eliminar rápidamente la inflamación, dejan al cuerpo vulnerable a cualquier error que encuentre y pueden tener efectos secundarios tóxicos.

“Simplemente detener la inflamación no es suficiente para devolver el tejido a su estado normal”, explica Ruslan Medzhitov, profesor de inmunobiología en la Escuela de Medicina de Yale.

Este enfoque ignora la otra cara de la moneda de la inflamación: la resolución. Resolver la inflamación es un proceso activo y altamente coreografiado para reconstruir el tejido y eliminar las bacterias y células muertas. Cuando ese proceso se interrumpe, surgen enfermedades inflamatorias.

La relación entre inflamación y enfermedades

A principios de la década de 2000, los investigadores comenzaron a reconocer el papel de la inflamación en condiciones tan variadas como el Alzheimer, cáncer, diabetes y enfermedades cardíacas, lo que los llevó a reformular la inflamación como la explicación unificadora de una gran variedad de dolencias, incluidas las que desarrollamos a medida que envejecemos.

Incluso el propio envejecimiento y sus patologías asociadas están impulsados ​​por una inflamación persistente.

“Hasta hace relativamente poco, creíamos que la inflamación simplemente se detenía”, profundiza Molly Gilligan, residente de medicina interna en la Universidad de Columbia que estudia cómo el sistema inmunitario afecta el desarrollo del cáncer.

Los inmunólogos pensaron que los productos de la inflamación (moléculas que la desencadenan y células y tejidos muertos) finalmente se metabolizan o se disipan espontáneamente por sí solos.

La realidad es más complicada y reconocerlo podría tener efectos revolucionarios en la forma en que tratamos una amplia gama de enfermedades.

¿Por qué se produce una inflamación?

La inflamación evolucionó para cumplir una función importante: elimina de nuestro cuerpo lo que no le corresponde, incluidos invasores extraños como bacterias y virus, células tumorales e irritantes como astillas.

“Un ejemplo clásico de inicio inflamatorio es la picadura de abeja: la zona (del cuerpo) se calienta, se enrojece, se hincha y duele”, describe Derek Gilroy, profesor de inmunología en el University College London.

Esta respuesta proviene de una serie de cambios biológicos: los vasos sanguíneos se dilatan para llevar glóbulos blancos al sitio de la lesión, lo que hace que los tejidos se vuelvan rojos.

El líquido también inunda la zona, causando hinchazón. Las moléculas que desencadenan estas transformaciones vasculares precipitan la picazón, el dolor y la fiebre asociados con la inflamación.

Los glóbulos blancos, que son los primeros en responder, se agrupan y matan a los invasores. En circunstancias normales, el ataque es contenido y la respuesta inflamatoria inicial cede en 24 a 48 horas.

¿Puede volverse peligrosa una inflamación? 

Sin embargo, cuando la inflamación se vuelve crónica, las armas químicas desplegadas por las células inmunitarias de primera línea suelen dañar el tejido sano, y nuestro cuerpo se convierte en un daño colateral. El precio que se cobra incluye articulaciones desgastadas, neuronas dañadas, riñones con cicatrices y más.

Las enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide y el lupus, caracterizadas por dolor y empeoramiento de la discapacidad, se han asociado durante mucho tiempo con una inflamación persistente.

En casos extremos, como las tormentas de citoquinas asociadas con la sepsis o la COVID-19 grave, la inflamación puede destruir y desactivar múltiples órganos, lo que lleva a una falla catastrófica del sistema y a la muerte.

¿Qué ocurre después de una inflamación?

Medzhitov compara una infección con una tubería rota que ha inundado una oficina con agua. Arreglar la tubería puede detener la entrada de agua, pero no restaura la oficina a su estado funcional anterior. De manera similar, la inflamación tiene una fase de limpieza conocida como resolución y avanza en una serie de pasos altamente coordinados.

Al igual que el inicio de la inflamación, su resolución está orquestada por un ejército de moléculas de señalización. Entre los más estudiados se encuentran los mediadores pro-resolutivos especializados, o SPM, que fueron descubiertos en la década de 1990 por Charles Serhan, profesor de anestesiología en la Escuela de Medicina de Harvard.

Serhan se inspiró en su mentor postdoctoral, Bengt Samuelsson, quien descubrió cómo las moléculas grasas llamadas lípidos desencadenan la inflamación. Serhan estaba buscando moléculas similares cuando identificó la lipoxina. Pero para su sorpresa, en lugar de provocar la inflamación, la lipoxina parecía obstaculizarla.

Durante los siguientes años, Serhan y sus colegas identificaron SPM adicionales. Estas moléculas se derivan de ácidos grasos esenciales como los omega-3 que se encuentran en pescados de agua fría como el salmón y las sardinas.

Pero son difíciles de estudiar en el laboratorio. “Uno de los principales desafíos es que tienen vida media corta, por lo que el cuerpo los metaboliza muy rápidamente”, explica Gilligan. Debido a esto, los investigadores que trabajan en ellos suelen recurrir a versiones sintéticas de las moléculas, o miméticos, que son más simples, más estables y más baratos de producir.

Catherine Godson, profesora de medicina molecular en el University College Dublin, lleva mucho tiempo interesada en la diabetes, dado su impacto en la salud pública mundial como la causa más común de insuficiencia renal.

Cuando se enteró de los SPM, le entusiasmó la idea de alentar la resolución para tratar a los diabéticos, una “población con un riesgo particularmente alto de infección”.

En ratones con enfermedad renal diabética, la cicatrización de la inflamación renal destruye gradualmente el órgano. Su equipo está probando el potencial terapéutico de un mimético de lipoxina en estos y otros modelos animales.

También observaron el efecto del mimético en tejido humano en cultivos celulares de laboratorio tomados de pacientes con aterosclerosis, una enfermedad inflamatoria de la pared de los vasos sanguíneos.

En ambos casos, los factores inflamatorios se desplomaron cuando se introdujo el mimético; para los ratones, los riñones recuperaron su función en una sorprendente reversión de la enfermedad establecida.

Sin embargo, Gilroy señala que la historia de los SPM está incompleta. “Mientras que las lipoxinas están presentes en niveles en el cuerpo que indican que son importantes en la resolución, otros SPM, como las resolvinas, requieren más evaluación”, sostiene.

Cómo combatir la inflamación: la clave de los macrófagos

Los científicos especulan que una de las formas en que funcionan las lipoxinas y otras moléculas favorables a la resolución es interactuando con células inmunitarias llamadas macrófagos.

Debido a que son tan abundantes durante la inflamación, tradicionalmente se ha considerado que los macrófagos son células proinflamatorias, dice Gerhard Krönke, inmunólogo y reumatólogo de la Universidad de Erlangen-Nürnberg.

“Pero un cambio de paradigma en la última década sugiere que los macrófagos son jugadores fundamentales en la resolución de la inflamación”.

Gilroy está de acuerdo, llamando a los macrófagos “células clave en la yuxtaposición de la inflamación y la resolución: puede ir en una dirección si estamos sanos y en la otra si no lo estamos”.

Cómo funcionan los macrófagos en el proceso antiinflamatorio

Inicialmente, cuando el peligro que representan los invasores está en su apogeo, los macrófagos atraídos al área son inflamatorios: secretan citocinas proinflamatorias y aumentan la producción de agentes antimicrobianos.

Pero este equilibrio cambia a medida que cambia la marea de la confrontación. Después de que disminuye la cantidad de virus, los desechos que quedan (restos virales, células inmunitarias muertas y otros desechos) deben recolectarse y eliminarse antes de que provoquen otro ciclo de inflamación. Ahí es cuando los macrófagos cambian de marcha.

Atraídos por las señales de “cómeme” expresadas en la superficie de las células moribundas, los macrófagos engullen y eliminan rápidamente los cadáveres celulares del entorno. Pero no se trata solo de limpiar los restos, este acto también activa un interruptor genético, reprogramando macrófagos para restaurar el equilibrio del sistema y sanar los tejidos.

“Los macrófagos comienzan a producir factores que le dicen al tejido local: No reclutes más células inflamatorias aquí, o prolifera y empieza a reparar allí”, cuenta Kodi Ravichandran, inmunólogo de la Universidad de Washington en San Luis, cuya investigación se centra en cómo se eliminan las células muertas del cuerpo.

El rol de la resolución en las enfermedades inflamatorias

Ahora se está construyendo un consenso de que muchas de las enfermedades atribuidas a la inflamación, tanto crónicas como agudas, pueden atribuirse a una falla en la resolución. A menudo, eso se traduce en una falla para eliminar las células muertas.

“Si eliminas los receptores en los macrófagos de los ratones que reconocen las células moribundas, por ejemplo, se vuelven incapaces de comer estas células, lo que resulta en una enfermedad similar al lupus”, con síntomas como artritis y erupciones en la piel, comenta Krönke. 

Un mecanismo similar funciona en las personas mayores, expresa Gilroy. A medida que envejecemos, el cuerpo pierde una proteína que reconoce las células moribundas; esto bloquea la capacidad de los macrófagos para encontrar y comer desechos.

Encerrados en un estado proinflamatorio, estos macrófagos continúan produciendo moléculas que amplifican la respuesta inflamatoria desde el principio.

La respuesta antiinflamatoria frente a la COVID-19

Quizás la COVID-19 ha sido más grave en las poblaciones de mayor edad “porque han perdido algunas de las vías favorables a la resolución con la edad”, sugiere Luke O'Neill, inmunólogo del Trinity College Dublin.

El especialista señala que la COVID-19 también ha sido problemática para las personas con diferencias genéticas que afectan la función inmunológica, lo que resulta en respuestas inflamatorias hiperactivas o pro-resolutivas poco activas.

Su grupo y otros han demostrado que los macrófagos preparados para la acción inflamatoria juegan un papel importante en los casos críticos de COVID-19, y actualmente están probando estrategias de resolución para combatir este efecto.

El desarrollo del cáncer también se ve afectado cuando la inflamación no se resuelve. La sopa de toxinas, factores de crecimiento y otros subproductos inflamatorios que acompañan a la inflamación estimula el crecimiento y la propagación del cáncer.

La respuesta antiinflamatoria frente al cáncer

Muchos tratamientos convencionales terminan exacerbando el problema, según Dipak Panigrahy, profesor asistente de patología en el Centro Médico Beth Israel Deaconess en Boston.

“La quimioterapia y la radiación son como mazazos”, dice Panigrahy. “Pueden matar el tumor, pero los desechos que crean estimulan la inflamación, que alimenta las células tumorales circulantes que sobreviven al tratamiento”.

Hace una década, Panigrahy estaba desconcertado por este enigma cuando conoció a Serhan en una conferencia sobre lípidos en Cancún, México.

“Acababa de presentar mi investigación sobre la muerte celular en el cáncer y cómo no hay forma de eliminar los desechos resultantes, cuando escuché a Serhan hablar sobre cómo descubrió estos lípidos que eliminaban los desechos”, recuerda. Los dos investigadores con sede en Boston han compartido una estrecha colaboración desde entonces.

En los experimentos de prueba de concepto realizados en ratones, el grupo de Panigrahy pudo prevenir la reaparición de tumores después de la cirugía al administrar a los animales miméticos de resolvina, uno de los mediadores pro-resolutivos descubiertos en el laboratorio de Serhan.

Los ensayos clínicos de fase uno para los cánceres de páncreas, cerebro y colon comenzarán este año, adelanta Panigrahy.

La COVID prolongada y la inflamación

Aunque queda mucho trabajo para descifrar sus secretos, “la COVID prolongada probablemente sea el resultado de una falla catastrófica de la respuesta y resolución inmunitarias apropiadas”, sugiere Gilroy.

Meg St. Esprit es parte de una gran cohorte de sobrevivientes de COVID-19 que continúan sufriendo síntomas meses después de que el virus haya pasado.

Ella y su familia contrajeron la enfermedad en noviembre de 2020, y durante siete días, la madre de cuatro hijos en Pittsburgh, Pensilvania, estuvo acosada por fiebre alta y fuertes dolores de cabeza. Pronto siguieron fatiga debilitante, vértigo y confusión mental.

Pero mientras su esposo y sus hijos se recuperaban, los síntomas de St. Esprit persistieron y surgieron otros nuevos.

Desde su pelea con la Covid-19, ha desarrollado coágulos de sangre y miocarditis, consecuencias peligrosas de la inflamación. También es como si todo su cuerpo se hubiera vuelto loco. “Diferentes partes de él estallan regularmente ahora”, dice ella.

“Las articulaciones de mis pulgares se hinchan al doble de su tamaño normal, mi rodilla se hincha como una toronja y he tenido urticaria más veces de las que puedo contar”.

Los medicamentos para modificar el proceso inflamatorio natural también serían una herramienta poderosa en nuestro arsenal para la Covid prolongada. Incluso ahora la caza está en marcha. O'Neill y sus colegas, por ejemplo, están probando moléculas en ensayos clínicos que empujan a los macrófagos a ser favorables a la resolución.

¿Son los SPM la solución para la inflamación?

Los SPM se están probando ampliamente en modelos animales de enfermedades como el cáncer y la sepsis, y de forma más modesta en ensayos con pacientes pequeños que estudian el eccema y la enfermedad periodontal.

Pero Gilroy advierte que la respuesta puede ser más compleja que “antiinflamatorio versus pro-resolutivos”, y que es posible que se necesiten medicamentos dirigidos a ambos enfoques.

“Es como conducir un coche a toda velocidad”, cuenta. “Para parar, quitas el pie del acelerador, lo que sería como amortiguar la aparición de la inflamación. Y luego aprietas los frenos o, en otras palabras, promueves su resolución”.