¿Hay personas resistentes a la COVID-19? Los genetistas están intentando descubrirlo

Después de esquivar al COVID-19 varias veces durante la pandemia, la azafata Angeliki Kaoukaki se preguntó si se trataba de una anomalía médica. Pero es posible que se encuentre entre un pequeño grupo de personas que podrían tener resistencia genética al virus. Los científicos ahora están intentando comprender cómo podría funcionar esa resistencia al COVID-19 y si el rasgo se puede aprovechar para desarrollar nuevos medicamentos contra la enfermedad.

Kaoukaki ya había trabajado junto a otros miembros de la tripulación de cabina que dieron positivo sin enfermarse. Luego, en julio de 2021, la pareja de Kaoukaki contrajo un caso grave de COVID-19 con fiebre alta y un dolor insoportable que duró casi 10 días. Kaoukaki no mostró síntomas, a pesar de que se aisló junto a su pareja durante dos semanas en su departamento en Atenas, Grecia. 

Continuó dando negativo en múltiples PCR y pruebas rápidas de antígenos y una prueba que se hizo 23 días después de que se confirmara la infección de su pareja no reveló anticuerpos en su sangre.

“Todos los días escuché [de los médicos] que tal vez tenía COVID”, dice, “pero una y otra vez, di negativo”.

A pesar de que ambos estaban vacunados, su pareja volvió a contraer COVID-19 durante la ola de ómicron en enero. Kaoukaki se aisló con él durante cinco días, pero, nuevamente, no mostró síntomas y continuó dando negativo para el virus. Fue entonces cuando comenzó a buscar una explicación.

Un artículo en línea la llevó a conocer a Evangelos Andreakos, inmunólogo de la Fundación de Investigación Biomédica de la Academia de Atenas. Él es parte de un consorcio internacional llamado COVID Human Genetic Effort, (Esfuerzo de Genética Humana COVID) que ha estado buscando variaciones genéticas que podrían revelar por qué algunas personas nunca contraen COVID-19.

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Aunque Andreakos y sus colegas no esperaban encontrar muchas personas así para su estudio, se vieron abrumados con correos electrónicos de al menos 5.000 voluntarios en todo el mundo con historias similares a la de Kaoukaki.

Usando muestras de saliva del 20% de las personas que cumplieron con los criterios del estudio, Andreakos y su equipo planean escanear las regiones codificantes de proteínas de los genes en su ADN para detectar cualquier mutación que esté ausente en las secuencias genéticas de los pacientes que padecieron graves o moderados casos de COVID-19. La esperanza es que algunas de estas personas alberguen el secreto de la resistencia al virus COVID-19.

“Conjeturamos que se trata de una población poco común”, dice Andreakos. “Pero hay precedentes”.

Resistencia a otras infecciones virales

Durante mucho tiempo se supuso que el resultado de cualquier infección dependía de las características genéticas del patógeno.

“Solía ​​​​haber una tendencia a pensar más en el patógeno en términos de gravedad: es un patógeno grave o un patógeno leve”, explica el virólogo molecular Johan Nordgren de la Universidad Linköping de Suecia. Se prestó relativamente menos atención al huésped y si sus genes afectan su capacidad para combatir una infección, dice.

Sin embargo, en las últimas dos décadas, los científicos han estado realizando los llamados estudios de asociación del genoma completo para identificar ciertos genes o regiones de ADN que pueden estar relacionados con enfermedades específicas. Lo hacen comparando las secuencias genéticas de individuos infectados con aquellos que están sanos y buscando correlaciones entre mutaciones y resistencia. 

En 1996, este método permitió al biólogo molecular Stephen O'Brien y sus colegas descubrir una rara mutación genética que protege contra el virus de inmunodeficiencia humana que causa el SIDA.

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La mayoría de las personas tienen un receptor de proteína presente principalmente en la superficie de ciertas células inmunitarias llamado receptor de quimiocinas 5 o CCR5. Este receptor permite que el VIH se una y entre en la célula. Pero el equipo de O'Brien descubrió que algunas personas tienen una mutación que produce un receptor defectuoso. 

Para ser resistente, un individuo necesita dos copias de esta llamada mutación delta-32, una de cada padre. Una sola copia aún puede permitir que el virus infecte las células, aunque ralentiza la trayectoria del paciente hacia el desarrollo del SIDA.

“Delta 32 fue un gran ejemplo que convenció a la gente de que la genética era importante y que era posible tener una resistencia genética”, comenta O'Brien.

Los científicos también han rastreado una mutación en un gen diferente que confiere resistencia a ciertas cepas de norovirus, que son una de las principales causas de gastroenteritis aguda en todo el mundo. Esta mutación evita que los norovirus entren en las células que recubren el tracto digestivo humano.

“En otras palabras, o cuentas con el puerto que usa el virus para ingresar a la célula o no cuentas con él”, sintetiza Lisa Lindesmith, investigadora de norovirus de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, Estados Unidos. “Si no lo tienes, no importa cuánto virus te podamos dar, no te infectas”.

Si bien la resistencia genética a las infecciones virales no está muy extendida, el hecho de que suceda ha despertado el interés en mutaciones similares en individuos expuestos al COVID.

Bases genéticas para la resistencia al COVID-19

El Esfuerzo de Genética Humana COVID comenzó a reclutar voluntarios el año pasado, con un enfoque en trabajadores de la salud que estuvieron expuestos al virus pero no se infectaron y adultos sanos que viven en un hogar con un cónyuge o pareja que se enfermó y experimentó síntomas moderados o severos de COVID-19, como Kaoukaki. 

Los científicos plantearon la hipótesis de que si estos individuos estaban expuestos repetidamente y aún escapaban a la infección, era más probable que portaran una mutación que les confiriera resistencia al virus.

Un objetivo prometedor es el gen que codifica el receptor ACE2 humano y los que regulan su expresión en las superficies celulares. El virus SARS-CoV-2 que causa la COVID-19 debe unirse a ACE2 para ingresar a las células e infectarlas. Una mutación que altera su estructura y expresión podría bloquear la unión del virus y prevenir la infección. 

“Hasta ahora, ACE2 parece ser nuestra mejor apuesta”, dice Jean-Laurent Casanova, genetista de la Universidad Rockefeller que forma parte del Esfuerzo de Genética Humana COVID. Las variaciones genéticas que permiten que ACE2 funcione normalmente, pero interrumpen su interacción con el virus, “serían buenos genes candidatos”, añade.

Sin embargo, es posible que haya otros factores biológicos, además del receptor ACE2, que podrían explicar por qué algunas personas no desarrollaron una infección por SARS-CoV-2.

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Algunas personas pueden poseer un sistema inmunológico robusto que produce proteínas antivirales llamadas interferones tipo I, que limitan la replicación del virus en las células humanas. Son la primera línea de defensa del cuerpo y aparecen incluso antes de que se formen anticuerpos contra el virus.

Otra hipótesis es que las células inmunitarias llamadas linfocitos T de memoria que pueden haberse formado durante contactos previos con el coronavirus, como los que causan el resfriado común, estén ayudando a limitar la infección por SARS-CoV-2 en ciertos pacientes.

En 2020, antes del lanzamiento de la vacuna, un estudio encontró una mayor presencia de linfocitos T de memoria en trabajadores de la salud que estuvieron expuestos al virus pero que no desarrollaron COVID-19.

Los linfocitos T de memoria pueden haber alejado el virus muy rápidamente para unas pocas personas. Pero eso no es garantía de que estas personas estén protegidas de futuras infecciones. “De hecho, sabemos que algunos se infectaron con variantes más infecciosas y/o quizás con una dosis más alta del virus”, asegura Mala Maini, inmunóloga viral del University College London y una de las autoras del estudio.

Si su estudio arroja pistas sobre la resistencia genética, Casanova espera que la información pueda utilizarse para desarrollar terapias contra la COVID-19, similares a los inhibidores de CCR5 diseñados para tratar las infecciones por VIH. Pero las decisiones para desarrollar estas terapias, comenta Casanova, dependerán de la naturaleza de los genes mutados descubiertos.