La ciencia a un paso de resucitar órganos muertos
Estudios sorprendentes realizados en cerdos ofrecen esperanzas de que las nuevas estrategias de conservación puedan poner fin a la mortal escasez de órganos para trasplantes.
Los investigadores de Yale llevaron las células cerebrales de los cerdos a un estado de "apenas vivos" horas después de la muerte. Un miembro del equipo de investigación sostiene un cerebro de cerdo junto a una bolsa de hemoglobina sobresaturada y una bolsa de una solución azul llamada OrganEx que ayudó a retardar la muerte celular.
Cuando el neurocientífico de la Universidad de Yale (Estados Unidos) Nenad Sestan utilizó una mezcla de nutrientes, proteínas y fármacos para resucitar el cerebro de un cerdo horas después de su muerte, descubrió que la línea que separa la vida de la muerte no estaba tan clara como creía. Su objetivo no era reanimar el cerebro, sino estudiar su cableado. En cuanto publicó los sensacionales resultados en 2019, el interés por las actividades de su laboratorio se multiplicó en todo el mundo.
"Muchos colegas de Yale y de otros lugares llamaron a nuestra puerta, diciendo: 'Tenemos que probar esto en los riñones, tenemos que probar aquello'", cuenta Sestan. Todo este interés les llevó a él y a su equipo a idear una solución, que bautizaron como OrganEx, que al ser bombeada a través del sistema circulatorio puede restablecer la función de múltiples órganos en un animal que ha estado muerto durante más de una hora. "Soy neurocientífico", dice entre risas Sestan. "Ni en mi imaginación más descabellada pensé que trabajaría en un riñón, un corazón u otro órgano. Pero las necesidades insatisfechas del trasplante de órganos nos motivaron mucho".
Solo en Estados Unidos, más de 6000 pacientes perecen a la espera de un trasplante de órganos y cada año mueren 700 000 personas por enfermedades orgánicas en fase terminal. La Organización Mundial de la Salud (OMS) calcula que solo el 10% de las personas de todo el mundo que necesitan un trasplante de órganos pueden conseguirlo; sin embargo, miles de órganos donados acaban en la basura cada año porque no se conservan inmediatamente. En 2012, por ejemplo, mientras que en Estados Unidos se trasplantaron 2421 corazones y 1634 pulmones, se desperdiciaron 5723 corazones y 6510 pulmones de donantes.
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Un quirófano del laboratorio de investigación de la Facultad de Medicina de Yale donde, durante un experimento para ralentizar la muerte celular, el corazón de un cerdo comenzó a latir espontáneamente, horas después de su muerte. El monitor muestra imágenes fluoroscópicas del cerebro de un cerdo a la izquierda y del corazón y la cavidad torácica de un cerdo a la derecha.
Cuando el corazón deja de bombear, los órganos deben extraerse inmediatamente para que sean viables para el trasplante. Por ello, la mayoría proceden de donantes con muerte cerebral que ya cuentan con soporte vital. Una vez retirado este soporte, los órganos se conservan, normalmente colocándolos en hielo, lo que ralentiza el metabolismo y la muerte celular.
Pero el trabajo de Sestan podría ampliar algún día los límites de esta restricción. "Lo que su equipo ha hecho es ganar tiempo antes de la recuperación del órgano, lo cual es importante cuando hablamos de ampliar el grupo de donantes", señala Gerald Brandacher, cirujano de trasplantes del Programa de Trasplantes Reconstructivos del Johns Hopkins, quien está íntimamente familiarizado con estos retos. "Todo en la medicina de trasplantes es una carrera contra el tiempo: es nuestro recurso más preciado".
Su trabajo, realizado en cerdos y publicadoen agosto, supone la primera vez que se pueden rescatar y hacer funcionar múltiples órganos (corazón, hígado, cerebro y riñones) aunque el animal no se haya enfriado y lleve una hora muerto.
Recuperar varios órganos con una sola intervención aumentaría el suministro de órganos al incluir los que normalmente se descartarían, como los de los pacientes que mueren en casa y cuyos cuerpos no pueden recuperarse inmediatamente, afirma David Andrijevic, médico-neurocientífico de Yale y miembro del equipo de Sestan.
Los investigadores fijaron el tejido de los órganos de los cerdos en cera de parafina y luego cortaron las muestras en láminas microfinas antes de montarlas en portaobjetos de vidrio. Los científicos e investigadores las examinaron con un microscopio en busca de los cambios celulares tras la muerte que son bien conocidos y fácilmente identificables.
"Para mí fue realmente sorprendente ver que éramos capaces de restablecer la circulación y las células de todo el cuerpo, porque en cuanto mueres, hay cascadas bioquímicas que empiezan a destruir las células y a bloquear el flujo de sangre", explica Sestan. "No se puede tomar sangre tratada con anticoagulantes y perfundirla, por eso nunca se había hecho antes: simplemente no funciona".
Esta investigación y otras similares han dado un vuelco a este campo, transformando nuestra comprensión de cómo y cuándo mueren las células y los tejidos, y descubriendo formas alternativas de mantenerlos viables.
"El grupo de Yale demostró que las células de un cadáver no sufren daños irreversibles hasta [al menos una hora] después de la muerte", indica Sam Parnia, médico de cuidados intensivos de la NYU Langone. "Y así, en lugar de tener esta aceptar la idea de que la muerte es el final, reconocemos que uno puede morir, pero también que existe el potencial de desarrollar tratamientos para traerte de vuelta".
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Por qué mueren las células
A diferencia de lo que se describe en innumerables dramas médicos, el cerebro (y otros órganos) no mueren inmediatamente cuando el corazón deja de bombear sangre cargada de oxígeno y nutrientes a través del cuerpo. "En su lugar, se trata de una serie de acontecimientos más prolongados, lo que abre una ventana en la que podemos intervenir, detener el proceso e incluso iniciar la recuperación de las células", afirma Andrijevic.
Las diapositivas del estudio contienen microcortes (de arriba a abajo) de pulmón, corazón, hígado, cerebro, páncreas y riñón de los cerdos de la investigación. El tejido renal muestra relativamente poca descomposición o cualquiera de los signos reveladores de la muerte horas después de que la vida haya cesado.
Nuestros órganos prosperan gracias a las miles de pequeñas centrales eléctricas que hay en el interior de cada célula, llamadas mitocondrias, que transforman los alimentos en energía que nutre las actividades esenciales (como respirar, pensar y correr) al tiempo que eliminan los subproductos tóxicos. Pero en los momentos en que se interrumpe el flujo sanguíneo, lo que se denomina isquemia, este equilibrio cambia. Las mitocondrias queman los escasos nutrientes y acumulan residuos que acaban envenenando y matando a la célula.
Aunque las mitocondrias suelen producir energía con la ayuda del oxígeno, pueden cambiar a un proceso menos eficiente, con poco oxígeno, y utilizar las reservas de combustible del cuerpo mientras duran, normalmente unos cinco minutos. Cuando los niveles de energía caen invariablemente en picado, una de las primeras víctimas es el equilibrio iónico de la célula, que controla la comunicación entre células y la producción de energía.
"Al igual que un barco que necesita bombear continuamente agua para no hundirse, las células tienen bombas que arrojan constantemente calcio y sodio", explica Parnia. Sin embargo, sin energía que las alimente, las bombas (ubicadas en la membrana de la célula) fallan y el calcio, el sodio y el agua se precipitan.
El aumento del calcio activa las enzimas que descomponen el ADN y que mastican el citoesqueleto, que da a la célula su estructura. Las altas concentraciones de calcio también activan los botones de autodestrucción de las mitocondrias, o apoptosis. "Pero la apoptosis es un proceso que se produce en el transcurso de hasta 72 horas, por término medio", señala Parnia.
Al mismo tiempo, los radicales libres (moléculas inestables como el peróxido de hidrógeno y el superóxido) causan estragos al romper las membranas de la célula y desactivar las enzimas.
Si la reanimación cardiopulmonar u otra medida de salvamento restablece repentinamente el flujo sanguíneo, puede, paradójicamente, desencadenar una segunda ola de destrucción más devastadora: los vasos sanguíneos se filtran, los tejidos se hinchan y la muerte celular se acelera.
Parnia compara este fenómeno con la ruina que provocan los terremotos seguidos de tsunamis. El terremoto prepara el terreno, pero es el tsunami el que suele infligir el mayor daño. "Al instituir medidas anti-tsunami, o tratamientos contra el proceso de lesión secundaria, podemos salvar la función cerebral, y eso abre todo un nuevo campo de la medicina", precisa Parnia. "Y lo que el grupo de Yale ha demostrado de forma muy bella, es exactamente ese fenómeno": los beneficios de controlar cómo se restablecen la sangre y el oxígeno en los tejidos.
Sin embargo, la práctica clínica suele ir por detrás de la ciencia. Según Parnia, la mayoría de la gente, incluidos muchos médicos y científicos, tiene un concepto anticuado de la muerte: "A todos nos han educado con la idea de que la muerte es un final permanente, sin reconocer que es el final permanente solo porque no tenemos tratamientos. No es necesariamente el final permanente celular".
Una nueva forma de rescatar órganos moribundos
Para demostrar que las células y los órganos pueden recuperarse mucho después de lo que se cree convencionalmente, el equipo de Yale indujo un paro cardíaco en cerdos (animales elegidos por sus similitudes, como el tamaño, con los humanos) y dejó los cuerpos en la mesa de operaciones a temperatura ambiente durante una hora.
Una vez transcurrida la hora, los investigadores conectaron una vía intravenosa al cerdo e infundieron una solución azul zafiro (OrganEx) en el sistema circulatorio. El perfusato es una mezcla patentada que contiene "aminoácidos, vitaminas, metabolitos y un cóctel de fármacos de 13 compuestos diferentes que han sido optimizados para promover la salud celular, disminuir el estrés y la muerte de las células y suprimir la inflamación", según Andrijevic.
La solución se mezcla con la propia sangre del animal mientras circula durante seis horas con la ayuda de una máquina (similar a los dispositivos de circulación extracorpórea utilizados para proporcionar apoyo cardiovascular temporal a pacientes lesionados). Pero este dispositivo contiene bombas especiales para suministrar OrganEx sin romper los capilares, una unidad de diálisis para filtrar las toxinas y sensores para controlar la presión y el flujo de fluidos.
Como controles, algunos animales no fueron tratados; otros fueron tratados con ECMO, una vez transcurrida la hora, que se utilizó para bombear sangre infundida con oxígeno y libre de dióxido de carbono, a través del cuerpo.
Diseñados con la aportación de un comité asesor externo y otros expertos, los experimentos siguieron las normas de trato humano de los animales; los cerdos fueron anestesiados y se les administraron bloqueadores neuronales para evitar que recuperaran la conciencia. "Queríamos ver hasta qué punto podíamos restaurar o revertir la desaparición de células en órganos dañados. Nuestro trabajo no consistía en revivir al animal", afirma Sestan.
Cuando el equipo examinó al microscopio cortes del cerebro, el corazón, el hígado y los riñones tratados con OrganEx, comprobó que se parecían más a los tejidos sanos que a los tejidos desintegrados de los animales de control.
La secuenciación del ARN unicelular (que proporciona una instantánea en tiempo real de los procesos moleculares que tienen lugar en el interior de la célula) indicó que los órganos de los cerdos tratados con OrganEx reanudaron funciones básicas como la reparación del ADN y el mantenimiento de la estructura celular, al tiempo que se evitaba la muerte celular. Además, las células del corazón comenzaron a latir y las del hígado reanudaron su tarea de absorber la glucosa de la sangre.
Sin embargo, Sestan pide cautela a la hora de interpretar los resultados. "Podemos decir que el corazón late, pero hasta qué punto late como un corazón sano: eso requerirá más estudios".
Objetivos futuros: almacenar y mejorar los órganos
En última instancia, el objetivo de los científicos especializados en trasplantes no es sólo salvar los órganos de los donantes, sino mejorarlos antes de colocarlos en el receptor, dice Abbas Ardehali, cirujano cardiotorácico de la UCLA, que dirigió los ensayos clínicos de los llamados sistemas de órgano en caja (una máquina que mantiene las condiciones fisiológicas de un órgano cuando está fuera del cuerpo) para el corazón y los pulmones. "En la próxima década, más o menos, preveo que el órgano que extraigamos va a ser muy diferente del órgano que trasplantemos", afirma.
La terapia génica, por ejemplo, podría transformar algún día un órgano del donante para que se adapte a la biología del receptor. "Imagina cómo será el futuro. Llegas, recibes tu nuevo riñón y te vas a casa, sin necesidad de tomar inmunosupresores", dice Ardehali.
Otros investigadores, como Hanane Hadj-Moussa, bióloga molecular del Instituto Babraham de Cambridge (Reino Unido), se inspiran en la naturaleza para las estrategias de conservación de órganos en la rana de madera y la rata topo desnuda, animales que pueden sobrevivir en entornos de frío glacial o con poco oxígeno, similares a los que experimenta el cuerpo humano cuando el corazón deja de circular la sangre. "Por ejemplo, para conservar la energía durante la hibernación, desactivan muchos procesos no esenciales", explica Hadj-Moussa. Aprender a desactivar estos procesos en los órganos de los donantes podría ayudar a conservarlos.
Brandacher está estudiando si las proteínas anticongelantes de una especie de pez del Ártico pueden impedir la formación de cristales de hielo (que pueden romper las células) en los órganos. Él y sus colaboradores han demostrado que la adición de proteínas anticongelantes a las soluciones de conservación permite almacenar los órganos entre 6 y 8 grados centígrados bajo cero, afirma Brandacher. Su grupo también está utilizando estas proteínas para ver si pueden bajar la temperatura de los órganos hasta 150 grados bajo cero, momento en el que el tiempo biológico se detiene y "podríamos considerar la posibilidad de almacenar los órganos". Hasta ahora, la investigación de Brandacher se ha limitado a los animales, pero anticipa que los estudios para tratar órganos humanos con proteínas anticongelantes están en el horizonte en el próximo año aproximadamente.
Los expertos afirman que los avances que podrían curar los órganos dañados para el trasplante también podrían ayudar a los pacientes.
Pero Sestan aún no se plantea las posibles implicaciones clínicas y prefiere centrarse en los trasplantes de órganos. Su próximo objetivo es probar los órganos tratados con Organ-Ex, incluso trasplantarlos a cerdos receptores para evaluar su funcionamiento en un animal vivo. "Tenemos que tener cuidado de no especular cuando algo puede realmente afectar y transformar la sociedad", concluye.
