¿Por qué la COVID-19 genera niebla mental? Esto dicen los científicos

Cuando los científicos del Instituto Karolinska en Suecia infectaron organoides cerebrales (pedacitos de tejido cerebral del tamaño de una cabeza de alfiler cultivados en el laboratorio) con el virus que causa la COVID, descubrieron que se aceleró la destrucción de conexiones entre las neuronas llamadas sinapsis.

El descubrimiento se suma a la creciente intuición de cómo el SARS-CoV-2 ingresa al sistema nervioso central y causa la enfermedad. En los últimos dos años, los científicos han documentado problemas neurales y conductuales duraderos en pacientes con COVID-19. Una de esas condiciones, conocida como niebla mental, causa desorientación, pérdida de memoria, dolor de cabeza crónico y entumecimiento y afecta a casi al 40% de los pacientes que padecen de COVID prolongado.

Carl Sellgren, psiquiatra y biólogo celular y su equipo del Instituto Karolinska decidieron usar los organoides para tratar de aprender qué le provoca el SARS-CoV-2 al cerebro y si podría ayudar a explicar los síntomas neurológicos.

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Poda Sináptica excesiva: qué es y cómo contribuye a la COVID-19

Su investigación los ha llevado a concluir que la destrucción de demasiadas conexiones entre neuronas, o la poda sináptica excesiva, puede estar causando niebla mental en pacientes con COVID prolongado. 

"Probablemente, esta podría ser una de las tantas razones por las que estamos observando una variedad de síntomas neurológicos, incluso después de que la infección haya desaparecido", afirma Samudyata, investigadora postdoctoral en el Instituto Karolinska, quien dirigió el estudio.

Ana Osório Oliveira, coautora y neurocientífica del laboratorio de Sellgren, señala: "Fue sorpresivo que cantidades muy pequeñas del virus pudieran propagarse con bastante rapidez en los organoides y eliminar una cantidad excesiva de sinapsis". La investigación fue publicada en la revista Molecular Psychiatry.

"Este estudio coincide muy bien con el nuestro y con varios otros", sostiene Madeline Lancaster, neurobióloga del Laboratorio de Biología Molecular MRC, Cambridge, Reino Unido. Utilizando organoides cerebrales, la investigación de Lancaster reveló que el SARS-CoV-2 daña la barrera protectora del cerebro. Cuando se rompe esta barrera, los patógenos, las células inmunes aberrantes y los compuestos inflamatorios pueden ingresar al líquido cefalorraquídeo y al cerebro.

¿Qué es la sinapsis de las neuronas y cómo funciona?

El cerebro está hecho de una red densa y dinámica de células nerviosas que se comunican a través de sinapsis que cambian a medida que los humanos aprenden. “Las sinapsis son esencialmente cómo las células se comunican entre sí y cómo se transmite la información de una parte del cerebro a otra”, explica Lancaster.

Son responsables de todas las funciones del cerebro, desde la memoria hasta el control del movimiento y las emociones, y se remodelan constantemente. “Así es como aprendemos”,  indica.

Las uniones entre las neuronas que se comunican entre sí con frecuencia tienen más extremos en forma de botón que producen neurotransmisores, sustancias químicas que transmiten señales a otras neuronas, que luego viajan a través de los espacios entre estas células conocidos como hendidura sináptica. Por el contrario, las neuronas que se comunican menos, o no se comunican en absoluto, tienen menos sinapsis porque son eliminadas o podadas por células inmunitarias llamadas Microglía. Constituyen hasta el 17% de la población celular en algunas partes del cerebro humano y realizan tareas de limpieza al migrar a través de este órgano, comer células muertas y limpiar sinapsis débiles 

A pesar de que la poda sináptica es más activa en los cerebros en desarrollo como en fetos y bebés, continúa en cerebros sanos durante toda la vida y es necesario para codificar nuevos recuerdos y borrar los que ya no necesita. La poda sináptica también es fundamental para recuperarse de una lesión: fortalece las sinapsis a medida que se vuelven a aprender las habilidades perdidas y eliminan las que ya no funcionan.

Uso de organoides cerebrales para estudiar el daño neuronal 

Estudiar un vínculo directo entre la COVID-19 y la disfunción cognitiva, como la niebla cerebral, es difícil en cerebros vivos. Es por eso que los estudios a menudo se limitan a cadáveres de pacientes con coronavirus. Pero los organoides cerebrales, llamados minicerebros, permiten a los científicos ver en tiempo real cómo afecta el SARS-CoV-2 al tejido vivo.

Al usar organoides cerebrales, Oliveira y sus colegas descubrieron que el virus en sí no estaba cortando directamente las conexiones sinápticas, sino que estaba activando la microglía.

“Descubrimos que después de la infección por SARS-CoV-2, la microglía se vuelve inmunoreactiva y consume más sinapsis de lo normal”, precisa Samudyata.

El estudio es importante porque muestra claramente las diferencias cuantitativas en la actividad microglial después de la COVID-19 y su efecto en las sinapsis, señala Ayush Batra, neurólogo de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern.

Pero demasiada poda de sinapsis puede ser perjudicial y se la ha relacionado con el desarrollo de trastornos del neurodesarrollo, con la esquizofrenia, con condiciones neurodegenerativas como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson.

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Si la eliminación excesiva de sinapsis que ocurre en los organoides cerebrales después de la infección por SARS-CoV-2 también ocurre en las personas, puede destruir conexiones vitales y explicar por qué algunas personas con COVID-19 sufren síntomas neurológicos a largo plazo.

“Se esperaría que demasiada eliminación de sinapsis afecte la capacidad de una persona para formar nuevos recuerdos, o para recordar los existentes, y podría ayudar a explicar las funciones cerebrales lentas que se observan en la niebla mental”, señala Lancaster.

El análisis coincide con los estudios realizados en los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. (NIH, por sus siglas en inglés) que han descubierto que los anticuerpos producidos en respuesta al SARS-CoV-2 pueden atacar las células que recubren los vasos sanguíneos del cerebro, causando daño e inflamación, lo que activa la microglía, incluso si el virus no ingresa directamente al órgano. Eso puede explicar por qué, como ha demostrado el equipo de Batra, algunos pacientes con COVID prolongado que no están lo suficientemente enfermos como para ser hospitalizados continúan experimentando síntomas neurológicos más allá de un año después de la infección inicial.

¿La pérdida de sinapsis está causando el encogimiento del cerebro?

Un estudio del Reino Unido también ha demostrado que incluso la COVID-19 leve puede encoger el cerebro a través de la pérdida de materia gris, la capa más externa de este órgano que está formada por cuerpos celulares y es vital para controlar el movimiento, la memoria y las emociones, y provoca cambios físicos equivalentes a una década de envejecimiento. 

"Todavía no tenemos claro qué puede contribuir, en general, a la pérdida de volumen o grosor de la materia gris observada mediante resonancia magnética", señala Gwenaëlle Douaud, neurocientífica de la Universidad de Oxford que dirigió el estudio.

Si bien la eliminación de sinapsis, como se muestra en el estudio de Samudyata, podría explicar un pequeño porcentaje del cambio en la materia gris, dice Douaud, se requieren más estudios que combinen imágenes con secciones de tejido para determinar los otros factores que conducen a la contracción del cerebro.

La microglía hiperactiva puede causar problemas de otras maneras. El estudio actual también muestra que el patrón de genes activados y desactivados por la microglía en los organoides cerebrales después de la infección por SARS-CoV-2 imitaba la actividad génica observada en los trastornos neurodegenerativos. Esto puede explicar por qué existe un riesgo tres veces mayor de desarrollar afecciones neurológicas o psiquiátricas dentro de los seis meses posteriores a la COVID-19 en comparación con los que no estaban infectados. En adultos mayores de 65 años, el riesgo de desarrollar demencia después de una infección por COVID-19 es casi el doble que otras infecciones respiratorias. 

Sin embargo, los científicos advierten que se necesita investigar más para comprender el efecto de la infección por SARS-CoV-2 en el cerebro. Como los organoides se parecen a las células inmaduras, como las que se encuentran en un estado fetal o posnatal, limita la extrapolación de los resultados a las células cerebrales adultas maduras.

“Si bien estos datos son emocionantes e indican un papel de la microglía proinflamatoria en los mecanismos de la enfermedad que subyacen a la COVID prolongada, se requieren más estudios para validar estos descubrimientos y poder desarrollarlos”, enfatiza Oliver Harschnitz, líder de grupo en el Centro de Investigación de Neurogenómica en Human Technopole Institute en Milán, Italia.

Tampoco se sabe si la COVID tiene efectos irreversibles en el cerebro. Entonces, a medida que aumenta el ritmo de las vacaciones y las actividades de invierno (en el hemisferio norte) en interiores, Samudyata recomienda tomar medidas preventivas y mantenerse al día con las vacunas para minimizar la posibilidad de contraer COVID una y otra vez. Si bien no está claro cómo el virus ejerce efectos perjudiciales sobre el cerebro, es evidente que causa daños.