Nueva pandemia de hongos: qué es y por qué la humanidad no está preparada para enfrentarla

Cuando la fumadora de 48 años acudió a Shmuel Shoham, experto en enfermedades infecciosas de la Universidad de Johns Hopkins (Estados Unidos) estaba preocupada por el cáncer. La mujer, que había recibido un trasplante de hígado décadas atrás, llevaba meses tosiendo y perdiendo peso antes de buscar tratamiento. El neumólogo de guardia realizó una biopsia de uno de los nódulos que salpicaban sus pulmones, temiendo un tumor. En lugar de ello, encontró Aspergillus, un hongo común que se encuentra en todas partes, desde las pilas de abono hasta las alfombras y la floristería local.

"Me preocupan mucho los hongos por el tipo de pacientes que veo", advierte Shoham, quien trata a personas con sistemas inmunitarios comprometidos que son especialmente vulnerables a microbios oportunistas como los hongos. Pero, últimamente, aparecen con más frecuencia en los entornos clínicos. 

En la India, por ejemplo, una tormenta perfecta de lesiones en las vías respiratorias, tratamientos inmunosupresores con esteroides y diabetes descontrolada han provocado un aumento de pacientes con COVID-19 que contraen infecciones fúngicas invasivas, a menudo mortales, por moho negro.

También está la Candida auris, una virulenta infección fúngica transmitida por la sangre que surgió de la nada para convertirse en un importante patógeno humano, resistente a múltiples antifúngicos y que puede colonizar superficies durante meses.

"Lo que nos preocupa constantemente en el mundo de los hongos es su potencial para causar enfermedades humanas", reflexiona Tom Chiller, epidemiólogo médico y jefe de la Sección de Enfermedades Micóticas de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) de Estados Unidos. "Hay muchas cosas ahí fuera que ni siquiera entendemos".

¿Cuántos hongos se han identificado?

Sólo se han identificado unos 120 000 de las cerca de cinco millones de especies de hongos, de las cuales sólo se sabe que varios cientos son perjudiciales para el ser humano. Al mismo tiempo, los cambios en el medio ambiente y el clima, así como el uso excesivo de fungicidas en la agricultura, han contribuido a diseñar un microbio más fuerte, capaz de evadir el limitado arsenal que los humanos poseen para combatirlo.

Aunque las bacterias resistentes a los medicamentos, como el estafilococo áureo resistente a la meticilina (SARM), han acaparado la mayor parte de la atención, Chiller espera que los hongos hagan lo mismo. 

Cuál es la tasa de mortalidad por infecciones causadas por hogos

"Los hongos están aquí; estamos viendo cómo desarrollan resistencia y la gente está muriendo por este tipo de infecciones", alerta Chiller.

Algunas estimaciones plantean una tasa de mortalidad por infecciones fúngicas invasivas de hasta el 50 por ciento, lo que se traduce, a nivel mundial, en 1,6 millones de muertes y 7200 millones de dólares en gastos médicos al año, aunque estas cifras son probablemente subestimaciones dadas las continuas dificultades para diagnosticar con precisión los casos.

Pero, ¿por qué ahora, cuando los hongos llevan mucho tiempo en la periferia de la medicina? Según Chiller, son varios los factores que han empujado a los hongos a la vanguardia entre ellos, la capacidad de los microbios para evolucionar rápidamente, el aumento de las presiones selectivas que les obligan a adaptarse y una creciente población de seres humanos susceptibles a la infección.

Por qué se vuelven resistentes los hongos

La velocidad a la que evolucionan los hongos puede ser sorprendente. Amelia Barber, microbióloga del Instituto Hans Knöll de Alemania, recuerda el caso de un paciente con cáncer, cuya infección por el hongo Candida glabrata, que habita en la piel, adquirió resistencia a la equinocandina (una de las tres principales clases de antifúngicos disponibles) en pocos días de tratamiento.

"Creemos que este organismo formaba, en realidad, parte de su microflora, y al administrarle fármacos profilácticos para protegerla, pudo hacerse resistente y propagarse", detalla la especialista.

Cuando Barber secuenció genéticamente las muestras de hongos de la paciente, tomadas con 12 días de diferencia, se dio cuenta de que el hongo había adquirido tanto las mutaciones conocidas anteriormente para dotar de resistencia a la equinocandina como otras nuevas. Barber supone que estos ajustes adicionales permitieron al microbio vivir en el torrente sanguíneo después de haberse propagado desde la piel, donde normalmente reside.

"Nuestra hipótesis es que los cambios ayudaron (al hongo) a lidiar con un nuevo entorno de nutrientes y también a adherirse porque hay mucho flujo en la sangre en comparación con la piel".

¿Un desafortunado efecto secundario? Esto también hizo que el patógeno fuera más virulento: más capaz de adherirse a las células del huésped y de liberar sustancias para esquivar el sistema inmunitario del organismo.

Esta virulencia es lo que hace que las infecciones fúngicas invasivas sean tan peligrosas, a diferencia de las variedades superficiales como el pie de atleta o la candidiasis.

Los hongos invasores excretan toxinas que destruyen los tejidos, de los que pueden alimentarse, de forma similar a como descomponen la materia orgánica como parte del ciclo de nutrientes de un ecosistema. Al igual que las bacterias, los hongos pueden provocar el cierre de órganos por sepsis, una reacción exagerada del sistema inmunitario a los ataques microbianos. O pueden formar bolas de hongos que apartan los órganos. La resistencia no hace más que empeorar las cosas: las tasas de mortalidad son un 25% más altas cuando se trata de un patógeno resistente a los antifúngicos.

Qué relación tienen los fungidas con el aumento de infecciones por hongos

Los hongos patógenos representan una proporción significativa (hasta el 80%) de todas las enfermedades que afectan a las plantas, destruyendo un tercio de la producción mundial de cultivos al año.

El moho azul, por ejemplo, que ataca principalmente a las manzanas y a las peras, puede propagarse rápidamente a través de la fruta, comenzando con hendiduras suaves en la pulpa y terminando con esporas verde-azuladas dispersas a lo largo de la superficie.

Los bosques de Europa y Norteamérica han sido diezmados por la enfermedad del olmo holandés, un hongo que se propaga con la ayuda de escarabajos. La infección, que afecta al sistema vascular de los árboles, los priva de agua hasta que se marchitan y mueren.

Pero el uso descontrolado de fungicidas (los equivalentes agrícolas a los antifúngicos medicinales para los pacientes) en respuesta a estas amenazas ha tenido consecuencias imprevistas.

La aplicación de una clase común de fungicidas, los azoles, por ejemplo, se cuadruplicó en los últimos 10 años, asegura Marin Brewer, patólogo de plantas de la Universidad de Georgia (Estados Unidos). De forma análoga al uso de antibióticos en el ganado, los productores de fungicidas promocionan sus productos entre los agricultores como una forma de aumentar el rendimiento de las cosechas, lo que conduce a su uso excesivo. Y como los fungicidas suelen emplear estrategias similares a las de sus análogos farmacéuticos, cuando los hongos se vuelven inmunes a uno, también desarrollan resistencia a otros.

Aunque este vínculo se sospechaba desde hace tiempo, recientemente Brewer y su colega, Michelle Momany, lo confirmaron analizando muestras de Aspergillus fumigatus derivadas de pacientes, un hongo que puede invadir los pulmones, formando bolas de fibras fúngicas enmarañadas, y desde allí, extenderse a otros órganos como el cerebro o los riñones.

Estos hongos no solo eran resistentes a los azoles, que se utilizan tanto en los hospitales como en el campo, sino también a los inhibidores de quinona externos (QoI), fungicidas que sólo se utilizan en la agricultura. "Es imposible que un paciente tenga una muestra de hongos específicamente resistentes a los fungicidas agrícolas, a menos que ese aislado haya pasado un tiempo en un entorno agrícola", dice Momany, bióloga de hongos de la Universidad de Georgia.

Momany empezó a interesarse por los hongos que son plagas agrícolas y patógenos para los seres humanos durante un año sabático de investigación en el Reino Unido. Allí se enteró de la creciente preocupación por la resistencia a los azoles de los Aspergillus en Europa. Cuando regresó a Estados Unidos, asistió a una presentación sobre los hongos patógenos resistentes a los azoles que afectan a las sandías, impartida por uno de los estudiantes de Brewer.

"Fue entonces cuando nos dimos cuenta de que teníamos esta intersección de patógenos fúngicos humanos y vegetales y la resistencia a los azoles", detalla Momany.

Del mismo modo, Johanna Rhodes, experta en enfermedades infecciosas del Imperial College de Londres (Reino Unido), descubrió que las muestras de Aspergillus fumigatus resistentes a los azoles procedentes del medio ambiente eran genéticamente similares a las tomadas de los pacientes, lo que indicaba que procedían de una fuente común.

Los científicos siguen tratando de determinar la prevalencia de estos casos. Pero un estudio descubrió que las infecciones fúngicas resistentes a los azoles en los Países Bajos aumentaron del 0% en 1997 al 9,5% en 2016.

Esto es un gran problema, ya que el desarrollo de nuevos fármacos antifúngicos es un proceso largo y costoso, que se complica aún más por el hecho de que los seres humanos y los hongos comparten muchos genes y procesos biológicos. Así, lo que es tóxico para los hongos a menudo también nos afecta a nosotros, dice Momany.

Desarrollar fármacos que maten a los hongos dejando intacto el cuerpo humano es un reto, y pasan muchos años entre la introducción de nuevos antifúngicos. En la actualidad, sólo hay tres clases principales de antifúngicos que pueden utilizarse en pacientes y varias docenas de fungicidas, precisa Brewer.

Cómo generan resistencia los hongos

Aprovechando una de las pocas diferencias entre los seres humanos y los hongos, los fungicidas como los azoles se unen a una enzima que participa en el ensamblaje del ergosterol, una molécula parecida al colesterol en los seres humanos y un componente importante de la membrana celular de los hongos. Sin ella, la membrana se vuelve permeable y se desintegra, matando al microbio.

Pero los hongos resistentes superan a los fármacos de un solo objetivo, como los azoles, desarrollando una doble estrategia. En primer lugar, cambian la forma de la enzima objetivo para que el fármaco ya no la reconozca. Luego, por si fuera poco, aumentan la producción de la enzima para garantizar que se produzca suficiente ergosterol y mantener las células fúngicas intactas.

Una táctica más general que emplean muchos hongos resistentes a los fármacos es fabricar más bombas de eflujo (proteínas de transporte integradas en la membrana celular) que eliminan de las células fúngicas sustancias no deseadas, como metales pesados, contaminantes y otros compuestos tóxicos. Es extraordinariamente eficaz, dice David Fitzpatrick, investigador de hongos de la Universidad de Maynooth (Irlanda), "porque el fármaco entra y es bombeado de nuevo tan rápidamente que no tiene tiempo de actuar en la célula".

La sorprendente capacidad de adaptación de los hongos

Aunque la tasa de mutación por generación en los hongos suele ser menor que la de las bacterias o los virus, los hongos son maestros de la adaptación. Y los hongos cuentan con dos herramientas clave: un ciclo vital corto y, en algunos casos, la capacidad de reproducirse sexual y asexualmente.

Las generaciones de hongos surgen y desaparecen en cuestión de horas, por lo que las mutaciones pueden acumularse rápidamente. Pero para Brewer, son los hongos que pueden reproducirse tanto sexual como asexualmente los que la asustan porque tienen el mayor potencial evolutivo.

"Tal vez la resistencia a un fungicida se desarrolla en un individuo y la resistencia a otro fungicida se desarrolla en otro", advierte Brewer. "Pueden juntar esas resistencias a través de la reproducción sexual y entonces puede explotar" ya que su progenie se reproduce asexualmente, esparciendo esporas a lo largo y ancho.

"Y una vez que esa mutación está ahí, el gen que la contiene podría duplicarse numerosas veces", amplificando la resistencia del hongo, alerta Fitzpatrick. O un hongo podría heredar todo un cromosoma extra con múltiples mutaciones que podrían ayudarle a sobrevivir en entornos inhóspitos.

¿Cómo influye el cambio climático en la proliferación de hongos?

Los hongos podrían estar evolucionando en respuesta al calentamiento del planeta, afirma Arturo Casadevall, microbiólogo e inmunólogo de la Universidad Johns Hopkins (Estados Unidos).  

La mayoría de nosotros no se da cuenta de que nuestra temperatura corporal es un componente de nuestro sistema de defensa microbiana. "Pero el hecho de que seamos muy calientes en relación con el medio ambiente significa que muchos organismos simplemente no pueden crecer a la temperatura del cuerpo humano", dice Casadevall. Calcula que más del 90% de las especies de hongos no pueden sobrevivir a temperaturas cercanas a los 37 grados Celsius, prefiriendo en cambio un rango de 25 a 30 grados Celsius.

Sin embargo, con el aumento de las temperaturas, Casadevall teme que el equilibrio esté cambiando. "Me preocupan los organismos que hay por ahí, cargados de factores de virulencia, que pueden crecer a 34, 35 grados". Ahora, piensa en los días realmente calurosos que se han vuelto más comunes, reflexiona Casadevall. "Piensa en lugares como Texas, donde las temperaturas pueden alcanzar los casi 40ºC: esos son tus eventos de selección", o situaciones que impulsan la proliferación de algunos rasgos sobre otros.

Sostiene que Candida auris es el primer ejemplo de un patógeno fúngico desconocido hasta ahora que surge como resultado directo del cambio climático. A partir de 2012, este hongo se materializó casi simultáneamente en tres continentes, listo para resistir los ataques antifúngicos e invadir a sus víctimas. "Este organismo estaba ahí fuera, ya resistente a los medicamentos, cuando adquirió la capacidad de sobrevivir a temperaturas más altas", detalla Casadevall.

El mecanismo de esta adaptación al calor se desconoce por el momento y es objeto de estudios en curso. Pero Rhodes cree que no dependerá de una sola o incluso de un puñado de mutaciones. "Va a implicar cambios más masivos", dice, que van desde modificaciones en los genes hasta ajustes en los niveles de proteínas y cambios en las estrategias metabólicas.

Acciones para evitar una pandemia causada por hongos

Por ahora, los hongos patógenos siguen siendo oportunistas y su peligro se limita en gran medida a las poblaciones vulnerables, como los inmunodeprimidos y los ancianos.

"Pero los hongos evolucionan constantemente para explotar nuevos nichos", explica Rhodes, y su camino puede ser difícil de predecir. "Puede llegar un patógeno y decir: 'Sabes qué, voy a arrasar con esta población de personas aparentemente sanas'".

El avance de los hongos patógenos ha sido históricamente subestimada. Pero Chiller disfruta con el reto de enfrentarse a una amenaza hasta ahora poco conocida. Entre la universidad y la facultad de medicina, trabajó durante dos años en un hospital de Paraguay, ayudando a diagnosticar a pacientes con enfermedades parasitarias y malaria, y repartiendo vacunas en los pueblos a caballo. "Me gusta ser el desvalido y tratar de hacer cosas que son un reto porque, en última instancia, estamos salvando vidas y ayudando a la gente".

Así que, ante la incertidumbre, ¿Cuáles deberían ser nuestros próximos pasos?

Una mejor vigilancia que ayude a controlar la transmisión, debería encabezar la lista, sostiene Rhodes. Los médicos deberían poder contribuir y acceder fácilmente a la información para realizar diagnósticos más rápidos y diseñar planes de tratamiento específicos.

Chiller está de acuerdo, y añade que el campo también necesita financiación adicional y una mejor capacidad de laboratorio para aislar y analizar los patógenos fúngicos. En 2018, como primer paso, los CDC establecieron la red de laboratorios de resistencia a los antimicrobianos, con el objetivo de conectar los recursos sanitarios locales y nacionales para identificar y contener los brotes multirresistentes, ya sean bacterianos, virales o fúngicos.

"Están empezando a hacer pruebas de resistencia a la Candida auris y al Aspergillus, y a medida que se vayan obteniendo esas cifras, nos darán una mejor idea de la carga (de la enfermedad)", dice Chiller.

Mientras tanto, la investigación de alternativas y complementos a los antifúngicos sigue su curso. Por ejemplo, hay varias vacunas fúngicas en fase de ensayo clínico. Y Fitzpatrick y sus colegas han desarrollado recientemente una prueba de diagnóstico con un anticuerpo monoclonal que, al igual que las ya conocidas pruebas de la COVID-19, reconoce una proteína del Aspergillus y arroja un resultado rápido.

Los hongos nos rodean y desempeñan un papel vital en el ecosistema de nuestro planeta, por lo que el objetivo es la coexistencia y no la erradicación. Deberíamos enfocar el uso de fungicidas de forma más reflexiva, expresa Brewer. "Utilizarlos solo cuando los necesitemos y usarlos de forma eficaz", en lugar de rociarlos indiscriminadamente.

En este sentido, la rápida adquisición de resistencia a los azoles por parte de Aspergillus en los Países Bajos sirve de advertencia. "El Aspergillus ni siquiera es un patógeno de las plantas, sino que es omnipresente en el suelo", alerta Momany. Pero como se encontraba en el entorno cuando los cultivos y las flores fueron rociados con azoles, el patógeno desarrolló rápidamente resistencia a ellos.

Por desgracia, la historia parece estar a punto de repetirse. Los investigadores se alegraron cuando el Olorofim, que forma parte de una nueva y prometedora clase de antifúngicos que ha estado en desarrollo durante los últimos 15 años, finalmente estuvo disponible para los pacientes. Sin embargo, muchos se consternaron al descubrir que un fungicida con un mecanismo de acción similar acaba de ser aprobado por la Agencia de Protección Ambiental de Estados Unidos (EPA, por sus siglas en inglés) para su uso agrícola en almendros y otras plantas. Está claro que abrir líneas de diálogo entre las diferentes comunidades, todas con sus propias preocupaciones, es crucial.

"En los CDC estamos trabajando para mantener esas conversaciones y reflexionar sobre los riesgos para la salud humana", teniendo en cuenta la importancia de los fungicidas para nuestro suministro mundial de alimentos, explica Chiller. Brewer está igualmente preocupado por la noticia: "A mucha gente le preocupa ahora mismo que, después de todo este asunto con los azoles, esto pueda volver a ocurrir".