Cómo los aditivos de las vacunas estimulan el sistema inmunitario
En esta ilustración, una vacuna de ARNm envía mensajes a las células para que produzcan las proteínas víricas que provocan una respuesta inmunitaria. La adición de ingredientes a las vacunas, llamados adyuvantes, aumenta la capacidad de la vacuna para realizar su trabajo.
El veterinario francés Gaston Ramon estaba investigando vacunas contra la difteria en la década de 1920 cuando se dio cuenta de algo inusual. Añadiendo pan rallado, tapioca y otros ingredientes aparentemente aleatorios, funcionaban mejor.
Ramon utilizó la palabra adyuvantes para describir estos aditivos, basada en la palabra latina adiuvare, que significa "ayudar". Hoy en día se utilizan más de media docena de ellos en diversas vacunas, y los científicos siguen perfeccionando sus conocimientos sobre cómo actúan estos coadyuvantes para tomar las riendas del sistema inmunitario y optimizar la inflamación.
Según los expertos, esta investigación podría ser la clave de una nueva generación de vacunas que combatan más enfermedades durante más tiempo.
Las vacunas ya funcionan estimulando los procesos inflamatorios necesarios para combatir las infecciones, explica Bali Pulendran, inmunólogo de la Universidad de Stanford en Palo Alto (Estados Unidos).
Los adyuvantes llevan el proceso un paso más allá, ayudando al organismo a producir la inflamación adecuada en cantidad suficiente, pero no en exceso. "Se necesita justo esa zona de Ricitos de Oro: ni demasiado caliente ni demasiado fría, sino el tipo justo de inflamación en el nivel adecuado y en el lugar adecuado", comenta Pulendran. "Ahí es donde los adyuvantes pueden hacer su magia".
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Cómo trabaja una vacuna
La idea básica de una vacuna es imitar la enfermedad contra la que se quiere proteger para que el sistema inmunitario responda de una manera específica, refiere Larry Corey, experto en virología, inmunología y desarrollo de vacunas del Centro Oncológico Fred Hutchinson de Seattle, Estados Unidos.
Muchas vacunas hacen esto con una versión muerta de un germen, una versión debilitada de un germen o un producto tóxico del germen que se empaqueta en una inyección. Una vez inyectada, normalmente en el brazo, la vacuna empieza a activar el sistema inmunitario en cuanto el agente agresor, conocido como antígeno, entra en el organismo. Un antígeno nuevo para el organismo tarda dos semanas en movilizar una respuesta apreciable.
La reacción inmediata a un antígeno extraño se denomina respuesta inmunitaria innata, y en ella intervienen células especializadas, como las células dendríticas y los monocitos, que emiten citocinas, prostaglandinas y otras proteínas que inducen la inflamación, explica Corey. Los síntomas de esa inflamación inmediata pueden incluir dolor e hinchazón que pueden hacer que el brazo se enrojezca y duela. En algunos casos, las personas también se sienten mal durante uno o dos días.
Mientras tanto, las células inmunitarias transportan el antígeno de la vacuna a los ganglios linfáticos cercanos, desencadenando una respuesta inmunitaria "adaptativa" más duradera, durante la cual células aún más especializadas, como las células T y B, producen anticuerpos y desarrollan una memoria para el antígeno.
Una vez programadas, las células de memoria se retiran a la médula ósea y a los ganglios linfáticos, donde permanecen al acecho hasta que vuelve a aparecer un invasor similar. La respuesta adaptativa es lo que da lugar a una protección que puede durar de meses a décadas, señala el experto en virología.
Tanto la respuesta inmunitaria innata como la adaptativa dependen de procesos inflamatorios, y las vacunas están diseñadas para tratar de inducir la cantidad justa. "La vacunación es una forma de inflamación", afirma Corey. "Se intenta provocar una respuesta inmunitaria contra el antígeno extraño de forma controlada para no enfermar".
Niños en fila para recibir la vacuna contra la difteria de las enfermeras escolares en Nueva York, Estados Unidos, en la década de 1920.
Cómo los adyuvantes brindan la ayuda necesaria
Algunas vacunas consiguen inducir inmunidad simplemente mostrando al sistema inmunitario parte del patógeno al que se dirigen; la vacuna antimeningocócica contra la meningitis es un ejemplo. Pero hay enfermedades para las que resulta especialmente difícil desarrollar vacunas.
El VIH, por ejemplo, emplea múltiples estrategias para evitar ser reconocido por las células inmunitarias y minimizar su respuesta. La gripe y el SARS-CoV-2 desarrollan variantes que pueden eludir el reconocimiento inmunitario. El parásito de la malaria tiene una historia vital complicada con efectos aún poco conocidos en el sistema inmunitario.
Para desarrollar vacunas contra estos y otros patógenos escurridizos, los científicos recurren a los intrincados mecanismos del sistema inmunitario, muchos de los cuales aún no se conocen del todo. Por ejemplo, para los virus del SARS-CoV-2 y de la gripe, en constante evolución, algunos investigadores están trabajando en vacunas universales que reconocerían las partes de los antígenos que permanecen estables incluso cuando otras partes mutan para producir nuevas cepas.
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Los adyuvantes son una parte importante del esfuerzo por aprovechar la inflamación con las vacunas, basado en trabajos que se remontan a la época de Ramon. El descubrimiento del francés comenzó con lo que era un procedimiento rutinario en aquella época. Durante décadas, los científicos habían inyectado en caballos una toxina producida por la bacteria de la difteria para provocar una reacción inmunitaria. A continuación, extraían la sangre del caballo, que ahora estaba llena de anticuerpos, y utilizaban el suero para tratar a los enfermos de difteria.
Ramon observó que cuando los caballos desarrollaban infecciones alrededor del lugar de la inyección de la vacuna, producían un suero antidiftérico más potente. Pronto empezó a añadir pan rallado y otros elementos a las inyecciones para intentar provocar la misma reacción inflamatoria y favorecer la inmunidad.
En la misma época en que Ramon realizaba sus investigaciones, el inmunólogo británico Alexander Glenny, que también trabajaba con inyecciones de toxina diftérica, descubrió que podía acentuar sus efectos en conejos añadiendo sales de aluminio.
El aluminio fue el primer adyuvante utilizado en las vacunas autorizadas en Estados Unidos y el único utilizado en estas vacunas durante los 70 años siguientes. Sigue siendo el más utilizado, contenido en miles de millones de dosis de vacunas que se administran hoy en día, asegura Pulendran.
La biología de los adyuvantes recibió su siguiente impulso a mediados de la década de 1990 con el descubrimiento de los receptores de las células inmunitarias innatas que, según el experto, son como "el sexto sentido del cuerpo" por su capacidad para reconocer fragmentos de patógenos invasores, iniciar una respuesta inflamatoria y reactivar el sistema inmunitario adaptativo.
Ese hallazgo permitió a los científicos empezar a centrarse en receptores específicos, lo que condujo al desarrollo de al menos media docena más de adyuvantes. Uno de ellos es un aceite incoloro llamado escualeno que a veces se complementa con vitamina E u otros ingredientes y se utiliza en una vacuna contra la gripe llamada Fluad, aprobada para adultos mayores. Otro es un compuesto del árbol chileno de la corteza de jabón, que se añade a la vacuna Shingrix contra el herpes zóster.
El quillay, o árbol chileno de la corteza de jabón, contiene un compuesto que se añade a la vacuna Shingrix contra el herpes zóster como adyuvante.
Cuáles son los adyuvantes del futuro
Según Darrell Irvine, inmunólogo del Instituto Tecnológico de Massachusetts, los investigadores saben mejor cómo funcionan unos adyuvantes que otros. Algunos son accidentales, como el descubrimiento de Ramon. Por ejemplo, las vacunas de ARNm producidas por Pfizer y Moderna utilizan un ingrediente llamado nanopartículas lipídicas, que parecen funcionar como adyuvantes a través de vías que solo se conocen parcialmente.
Algunos adyuvantes se eligen de forma más intencionada. Por otra parte, en la vacuna Shingrix, los científicos incorporaron como adyuvante una molécula que es un componente de algunos tipos de bacterias infecciosas.
"Tu sistema inmunitario ha evolucionado para reconocer esa molécula y crea cierto tipo de inflamación cuando la ve", dice Irvine. "En cierto modo, engaña a tu sistema inmunitario, diciéndole: 'Hay algo peligroso. Parece una bacteria. Y deberías montar una respuesta inmune'".
Con el tiempo, los adyuvantes podrían reprogramar la actividad genética de las células inmunitarias para combatir muchas enfermedades al mismo tiempo, no solo la que es objeto de una vacuna específica, sostiene Pulendran, que trabaja en la técnica. Algunos estudios, incluidos los de su laboratorio, sugieren que podría ser posible.
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En una combinación de estudios con ratones y personas, por ejemplo, se ha demostrado que la vacuna BCG contra la tuberculosis puede proteger contra la gripe, las infecciones por cándida, las infecciones por estafilococos y las infecciones respiratorias.
Basándose en esa investigación, junto con pruebas sobre las moléculas inflamatorias asociadas a esas respuestas, grupos como el de Pulendran están desarrollando adyuvantes que, comenta, pretenden inducir niveles bajos de inmunidad antiviral de larga duración, como brasas persistentes que arden a fuego lento durante semanas o meses y crean una mayor resistencia a todo tipo de invasores.
"Es una especie de inflamación diagnóstica de virus que podría ser beneficiosa para luchar contra cualquier infección", asegura. "Mantienen el fuego ardiente de la inflamación buena a un nivel tolerable: ni demasiado malo, ni demasiado dañino".
Promesas para el cáncer
Los trabajos sobre adyuvantes que controlan la inflamación de forma precisa abren la posibilidad de desarrollar vacunas que protejan contra enfermedades que hasta ahora estaban fuera del alcance de la vacunación, como el cáncer, reconoce Irvine. Los ensayos en curso de vacunas de ARNm contra el melanoma y el cáncer de páncreas sugieren que los adyuvantes (en este caso, las nanopartículas lipídicas), combinados con proteínas producidas por los propios tumores de una persona, podrían ayudar al organismo a desarrollar inmunidad contra la enfermedad.
"Aún no disponemos de vacunas terapéuticas realmente eficaces contra el cáncer, pero puede que algún día lo consigamos", asegura. "Los datos recientes tienen a la gente entusiasmada".
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Bajo todos estos esfuerzos por crear mejores adyuvantes y proteger a las personas de las enfermedades subyace una idea básica: para luchar contra las enfermedades, el cuerpo necesita producir la cantidad justa de inflamación para combatir la enfermedad pero sin enfermar demasiado a las personas. Si el sistema inmunitario no puede encontrar el equilibrio por sí solo, quizá se pueda diseñar soluciones que lo hagan por él.
Según los expertos, es probable que los adyuvantes del futuro evolucionen paralelamente a la creciente comprensión del funcionamiento de la inflamación y puedan ayudar a combatir las enfermedades que siguen asolando a la humanidad: VIH, malaria, cáncer, nuevas cepas de gripe y SARS-CoV-2, y cualquier otra que surja.
"Hoy en día, gran parte de la investigación en vacunas trata de pensar en cómo conseguir la cantidad adecuada de inflamación y cómo hacer que se produzca en el lugar adecuado para ayudar a la respuesta inmunitaria sin que la gente sienta que se ha infectado con algo". señala Irvine. "Los adyuvantes de ingeniería avanzada serán probablemente una parte importante de la búsqueda de formas de fabricar vacunas para algunos de los escenarios realmente desafiantes".
