Ultrasonido enfocado: un nuevo método para administrar fármacos al cerebro que podría revolucionar la medicina

A las 6 de la mañana de un día de primavera de 2021, Michael Butler, de 63 años, se muestra jovial y enérgico mientras es llevado en silla de ruedas a una sala especial de resonancia magnética en el Centro de Ciencias de la Salud Sunnybrook, en Toronto, Canadá.

El ejecutivo de ventas y motociclista jubilado está conectado a una vía intravenosa y vestido con una bata de hospital. Lleva una blanca perilla (o barba de candado) y una cabeza recién afeitada, un estilo que luce desde hace tres meses, cuando se sometió a una cirugía de craneotomía para extirpar la mayor cantidad posible de un tumor cerebral agresivo del tamaño de una ciruela.

Hoy es parte de un ensayo clínico que prueba un nuevo método para administrar medicamentos directamente al cerebro, con una técnica llamada ultrasonido enfocado. Muchos expertos creen que esta tecnología terapéutica algún día revolucionará la medicina del cerebro para una variedad de condiciones imposibles o difíciles de curar, desde el cáncer de cerebro hasta el Alzheimer, el Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

En el caso de Butler, el procedimiento está diseñado para administrar medicamentos que intentarán destruir cualquier célula cancerosa que quede después de la cirugía. La extirpación completa mediante cirugía no era posible sin dañar gravemente el resto de su cerebro. El ultrasonido enfocado es su única oportunidad de prolongar la vida con glioblastoma, una forma catastrófica de cáncer que es increíblemente difícil de tratar.

Lo esperan Nir Lipsman, su neurocirujano y científico del Programa Hurvitz de Investigación de Ciencias del Cerebro, junto con un técnico de resonancia magnética, un físico médico y un anestesiólogo. Butler recibe un sedante suave y su cráneo es sujetado en un marco liviano para evitar cualquier movimiento. Después de acostarse en la cama de la máquina de resonancia magnética, su cabeza es unida a un transductor similar a un casco capaz de transmitir más de mil haces de energía de ultrasonido a través de las profundidades del cerebro con una precisión extraordinaria.

El ultrasonido enfocado es “medicina de ciencia ficción que rápidamente se está convirtiendo en no ficción”, dice Brad Wood, director del Centro de Oncología Intervencionista de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos (NIH, por sus siglas en inglés).

El nuevo procedimiento lleva las drogas al cerebro superando un obstáculo importante: la barrera hematoencefálica, una fina capa protectora de células especializadas que recubren los diminutos vasos sanguíneos que protegen el órgano más privilegiado del cuerpo humano. Mantiene fuera las cosas malas, como los patógenos, pero también evita que entren cosas potencialmente útiles. Como resultado, prácticamente todos los medicamentos para afecciones como el cáncer cerebral y las enfermedades neurodegenerativas no pueden llegar al sitio donde más se necesitan. 

El desafío es que el cerebro es extraordinariamente frágil y cualquier daño es irreversible, razón por la cual los cirujanos quieren nuevas estrategias para eludir la barrera hematoencefálica. Métodos como la inyección quirúrgica se han probado en el pasado, pero crean incisiones en la piel, orificios en el cráneo y el paso de instrumentos a través del cerebro, lo que implica el riesgo de infección, sangrado e hinchazón y podrían causar daño cerebral permanente.

“Al tratar el cerebro, también debemos recordar a la persona”, advierte Lipsman, quien también es director del Centro de Neuromodulación Harquail de Sunnybrook. “Tratar el corazón, las extremidades o los pulmones no cambiará la personalidad, la memoria o el afecto de una persona, pero dañar el cerebro sí”.

Es por eso que el ultrasonido enfocado, que no es invasivo, es tan atractivo. Numerosos equipos de todo el mundo han demostrado ahora que abrir la barrera hematoencefálica con ultrasonido es seguro y factible, por lo que el próximo obstáculo es demostrar los beneficios médicos.

“Hay unos primeros destellos de esperanza”, dice Lipsman, refiriéndose a múltiples ensayos clínicos que supervisa para abordar todo, desde tumores hasta neurodegeneración. El campo también está avanzando para mejorar la administración de fármacos, mejorar la comodidad del paciente y hacer que la tecnología sea más accesible.

Una barrera que genera confusión 

El ultrasonido enfocado no es una idea nueva y se ha utilizado como tratamiento médico desde la década de 1950. Desde hace 15 años, los médicos lo utilizan para destruir los fibromas uterinos y el cáncer de próstata y tratar el agrandamiento de la próstata. En la actualidad, el procedimiento se aplica a más de 160 enfermedades y afecciones en diversas etapas de investigación y comercialización. Algunas de las técnicas aprobadas por la Administración de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) se utilizan para tratar los temblores y algunos síntomas motores de la enfermedad de Parkinson, pero estos esfuerzos no están relacionados con la apertura de la barrera hematoencefálica.

Aunque el término implica una pared, la barrera hematoencefálica no es una estructura única, sino una red de células estrechamente unidas entre sí. Estas células, llamadas células endoteliales, recubren el interior de los vasos sanguíneos en todo el cuerpo. Alrededor del cerebro, explica Lipsman, funcionan como las manos unidas en el juego infantil red rover, muy popular en los Estados Unidos, que consiste en evitar que un jugador contrario atraviese la cadena humana formada por los miembros del equipo tomados de las manos. Es una función vital para proteger este importante órgano y un gran desafío para el tratamiento de enfermedades cerebrales.

Las puertas se abrieron en 2015, cuando el neurocirujano canadiense Todd Mainprize y los científicos de Sunnybrook demostraron que era posible abrir de manera segura la barrera hematoencefálica de un paciente dejando el cráneo intacto mediante ultrasonido focalizado. La técnica separa durante varias horas las células unidas de la barrera, el tiempo suficiente para permitir que las drogas ingresen al cerebro. También es completamente reversible: la barrera se cierra naturalmente dentro de las 24 horas del tratamiento.

El equipo de Sunnybrook superó otro hito en octubre de 2021. Usando un anticuerpo terapéutico con una etiqueta radiactiva, el equipo rastreó el anticuerpo mientras cruzaba la barrera y entraba en el cerebro, alcanzando las células cancerosas que habían hecho metástasis allí desde el seno de la paciente.

La capacidad de medir la administración de fármacos de esa manera era el “eslabón perdido” en un campo que transformará la medicina, dice Neal Kassell, ex co-presidente de neurocirugía en la Universidad de Virginia y fundador y presidente de la Fundación Ultrasonido Enfocado, que ayuda a financiar y promover la investigación internacional. “Va a revolucionar la terapia en la misma medida en que la resonancia magnética revolucionó el diagnóstico”.

En la actualidad, la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland es uno de los principales centros de los Estados Unidos para la investigación de ultrasonido enfocado y su presidente de neurocirugía, Graeme Woodworth, se siente especialmente alentado por los recientes ensayos clínicos multicéntricos para mejorar la administración de fármacos al abrir la barrera hematoencefálica, que incluyen su trabajo con el equipo de Toronto que trata a pacientes con glioblastoma.

“Podemos realizar los tratamientos mensualmente y con un alto grado de control y seguridad, porque los pacientes lo toleran bastante bien cada mes”, dice Woodworth. El potencial para personalizar los tratamientos es “muy emocionante”, agrega. “Ese es un concepto innovador en el manejo de enfermedades como el glioblastoma".

Ultrasonido enfocado y optimismo cauteloso

Los ensayos preclínicos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer con ultrasonido enfocado también han mostrado algunos resultados alentadores. Para empezar, simplemente abrir la barrera hematoencefálica parece tener efectos cognitivos positivos, como mejorar la función de la memoria. Elisa Konofagou, profesora de ingeniería biomédica y radiología en la Universidad de Columbia, en Nueva York, y otros investigadores descubrieron que los restos de la placa beta amiloide, una de las características de la enfermedad de Alzheimer, se eliminan del cerebro cuando la barrera está abierta. Nadie sabe exactamente por qué, pero es un comienzo.

Otros usos potenciales del ultrasonido enfocado, como la terapia génica, no están tan cerca de la etapa de ensayo clínico, pero los investigadores esperan que no haya que esperar demasiado.

En el Centro Integral de Neurociencias de Madrid, el neurólogo y profesor José Obeso y su equipo de investigación han descubierto que los vectores virales, que utilizan virus inofensivos como sistema de distribución de genes, pueden atravesar la barrera hematoencefálica en primates no humanos después de un tratamiento de ultrasonido concentrado y entregar las instrucciones para curar las proteínas que combaten la neurodegeneración como la enfermedad de Parkinson.

En teoría, las células cerebrales absorberán los genes y luego fabricarán proteínas que restaurarán la función cerebral o bloquearán la actividad no deseada en una determinada región del cerebro. Se ha demostrado que el principio funciona y es efectivo en roedores, pero los resultados no publicados serían los primeros en mostrar que esto también es así en los monos. “Si funciona en monos, lo más probable es que funcione en humanos”.

Actualmente no hay terapias probadas para modificar el curso de enfermedades cerebrales como el Parkinson, por lo que “cualquier esperanza de proporcionar un tratamiento donde antes no había ninguno es obviamente algo para tener en cuenta”, dice Jon Stoessl, investigador de Parkinson y jefe de neurología en la Universidad de Columbia Británica, en Canadá, y editor en jefe de la revista médica revisada por pares Movement Disorders.

Aún así, Stoessl advierte contra darle prematuras esperanzas a las personas. El ultrasonido enfocado para enfermedades neurodegenerativas generalmente no está tan avanzado como lo está para el cáncer. Con el cáncer los médicos tienen una comprensión mucho más clara de dónde administrar los medicamentos. Ese no es el caso de afecciones como el Parkinson y la ELA, donde los investigadores todavía están tratando de averiguar qué partes del cerebro se ven afectadas y cómo.

Las expectativas que genera este nuevo método

Para muchos expertos y pacientes, sin embargo, los tratamientos aprobados de ultrasonido enfocado pueden no llegar lo suficientemente pronto. Basta con considerar los efectos de la enfermedad de Alzheimer y sus formas relacionadas de demencia, que afectan a 57 millones de personas en todo el mundo, un número que se espera que se triplique para 2050. Cientos de medicamentos para el Alzheimer han fallado en ensayos clínicos a un costo de miles de millones de dólares. Algunos investigadores especulan que eso se debe a que no llegan al cerebro en concentraciones adecuadas. Proporcionar dosis altas por medios convencionales requeriría dosis potencialmente tóxicas. Un beneficio obvio del ultrasonido enfocado es que debido a que la dosis está dirigida al cerebro, las cantidades más bajas serían efectivas.

Si bien estas aplicaciones abordan enfermedades que tienden a afectar a las personas mayores, hay otras personas que se beneficiarían de esta nueva forma de administración de medicamentos. En Columbia, Nueva York, Konofagou ha estado utilizando esta tecnología para tratar a pacientes pediátricos con una forma terminal de cáncer cerebral llamada glioma difuso de línea media. Este tipo de tumor cerebral afecta a niños pequeños y resulta fatal en el período de un año a partir del diagnóstico. El desafío para ella ha sido hacer que esta tecnología sea más accesible.

Para el procedimiento que enfrenta Butler en Toronto, los médicos diseñaron el tratamiento para administrar con precisión los medicamentos a lo que queda de su tumor y sus alrededores inmediatos sin afectar el tejido cercano. Antes de administrar la terapia, Lipsman se sentó en una sala de control adyacente creando un mapa tridimensional de alta resolución del cerebro de Butler y señalando dónde quería abrir la barrera hematoencefálica para dirigir su quimioterapia.

A partir de ahí, el equipo siguió una secuencia de eventos altamente coordinada. Butler tomó una pastilla de quimioterapia a los 45 minutos del procedimiento. Cuando la quimioterapia alcanzó la concentración máxima en su torrente sanguíneo, los técnicos inyectaron burbujas microscópicas llenas de gas en sus venas por vía intravenosa. Estas burbujas son más pequeñas que los glóbulos rojos y pasan inofensivamente por el cuerpo mientras absorben la energía del ultrasonido.

Durante los siguientes 90 segundos, Lipsman dirigió el casco de ultrasonido enfocado para emitir energía dirigida a una ubicación precisa del tamaño de un huevo en el cerebro de Butler. Las ondas de ultrasonido activaron las microburbujas para expandirse y contraerse rápidamente, aflojando las uniones estrechas de la barrera hematoencefálica y abriendo pasajes para que las moléculas del fármaco fluyan y entren en contacto directo con el tumor, además de su borde alrededor de la región circundante.

“Científica y médicamente, la hazaña es revolucionaria”, dice Lipsman. Pero se necesita mucho equipo especializado y personal capacitado y no todos los hospitales o clínicas tendrán estos recursos.

Impaciente por la falta de fondos, acceso a resonancias magnéticas y socios tecnológicos, Konofagou desarrolló un sistema de neuronavegación portátil que no depende de la resonancia magnética para guiar el ultrasonido enfocado para abrir la barrera hematoencefálica. Al prescindir de una máquina de resonancia magnética dedicada, se le ocurrió una solución más simple que usa imágenes de resonancia magnética existentes para encontrar el objetivo y luego abre la barrera con ondas de ultrasonido desde un dispositivo portátil. No ofrece un control tan preciso como los sistemas guiados por imágenes de resonancia magnética (IRM), pero funciona.

Kullervo Hynynen, el físico médico de la Universidad de Toronto que fue pionero en el uso de microburbujas y ultrasonido enfocado guiado por resonancia magnética, también está desarrollando un casco de ultrasonido enfocado personalizable que se puede usar sin la guía en tiempo real que proporciona una máquina de resonancia magnética cuando el paciente está dentro de ella.

El casco reutilizable reducirá el costo de la guía de imágenes a un estimado de 500 dólares para la serie total de tratamientos, en comparación con el costo actual de aproximadamente 1.000 dólares por sesión, estima. Con más avances tecnológicos será posible eventualmente que los pacientes reciban los tratamientos en la comodidad de sus propios hogares. “Ese es el sueño a largo plazo”, comenta Hynynen, quien también es vicepresidente de investigación e innovación en Sunnybrook. Él cree que la aprobación del gobierno canadiense para el dispositivo en sí está a solo cinco años de distancia.

Una oportunidad que vale la pena

Ante tamaña expectativa, varios equipos ya están trabajando para refinar la tecnología involucrada en el ultrasonido enfocado. Insightec, patrocinador del Centro Sunnybrook de Ciencias de la Salud en Canadá, actualmente fabrica uno de los dispositivos de ultrasonido enfocado guiado por resonancia magnética más utilizados para abrir la barrera hematoencefálica. Lipsman dice que la compañía está desarrollando formas de hacer que el tratamiento sea más tolerable para los pacientes, por ejemplo, al eliminar la necesidad de afeitarse la cabeza y colocar alfileres en el cráneo.

Y cuando se trata de la aprobación del gobierno, Lipsman cree que las aplicaciones para el cáncer, como los cánceres cerebrales primarios o secundarios, tienen buenas chances de avanzar en los próximos dos o tres años. Esto se debe a que los resultados deseados, como la reducción del tamaño del tumor o el aumento de las tasas de supervivencia, son mucho más simples y requieren menos tiempo para definir que los de las enfermedades neurodegenerativas. A partir de ahí, espera que los ensayos de enfermedades neurodegenerativas más grandes no se queden atrás.

En febrero, Michael Butler cumplió un año desde su primer pronóstico, el tiempo mínimo que se esperaba que sobreviviera cuando se le diagnosticó en 2021. El plazo máximo que le dieron, 18 meses, será en agosto. Está usando cada minuto de ese tiempo. Después de su último tratamiento de ultrasonido enfocado, en octubre de 2021, él y su esposa, Valerie, hicieron un viaje épico en tren a través de las Montañas Rocosas canadienses para celebrar su 15º aniversario de bodas y, recientemente, llevaron a sus hijos y nietos a Disney World.

En marzo de 2022, después de que los escáneres mostraran tejido nuevo en la misma área tratada con quimioterapia del tumor original, Butler se sometió a otra cirugía de inmediato. Los resultados del laboratorio proporcionaron un inmenso alivio. Era solo tejido cicatricial y no más cáncer.

Butler, que se define a sí mismo como un soñador, dice que se ofreció como voluntario para estos ensayos clínicos a veces laboriosos, y ciertamente no garantizados, para poder tener más tiempo con sus hijos y nietos. También lo hizo por Valerie y por todos los viajes de esquí y paseos en Harley Davidson que tienen planeados. “Seré un ratón de laboratorio”, dice, y agrega que espera que haya ensayos clínicos de ultrasonido más enfocados en los que pueda participar. “Aprovecharé cualquier oportunidad que pueda”.